聯合肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除術對晚期結直腸癌伴肝轉移患者的臨床研究

吳連東，田偉軍

天津醫科大學總醫院，天津 300052

結腸/直腸腺癌是世界上第三大常見惡性腫瘤[1]，每年影響超過130萬患者。30%～50%的患者在診斷時常存在肝轉移或者結直腸癌根治術后發生肝轉移[2]。手術治療是結直腸肝轉移 （colorectal cancer liver metastasis,CRLMs）患者根治的最有效手段[3-4]，手術切除腫瘤的患者5年生存率接近50%。另外隨著圍術期化療方案、手術技術和麻醉方法的改進，越來越多有嚴重合并癥的CRLM患者能實現手術切除腫瘤[5]。

實現R0切除和剩余肝臟體積（future liver remnant,FLR）功能足夠是保證滿意療效的前提[6-7]。雙側CRLM和切除后預計無腫瘤殘余肝體積小等因素使手術治療面臨巨大挑戰，這些患者可能需要二階段手術（two-stage hepatectomy,TSH），其中第一階段包括門靜脈結扎術（portal vein ligation,PVL）或門靜脈栓塞術（portal vein embolization,PVE）[8]，目的是調整改變肝臟入肝血流，刺激剩余肝組織增生肥大。該方法等待時間較長，通常在4～8周內可以使FLR體積增加27%～39%；但是25%～38%的患者因為在等待期內腫瘤進展迅速或FLR增生肥大不足，導致沒有二次肝腫瘤切除的機會[9-10]。

2011年學者提出了一種新的肝切除術概念——聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的分階段肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS），ALPPS手術是由德國 Hans Schlitt等教授于2007年手術中偶然創立[11]。該方法似乎可以使FLR生長速率加快和體積增大，讓更多患者的腫瘤在更短的時間內得到切除。然而最初研究并不順利，使用ALPPS術式的患者出現術后并發癥發生率高達68%，手術死亡率為12%。雖然部分醫學家對這種治療方法導致的術后高并發癥發生率和高死亡率產生批判，但這并沒有阻礙ALPPS的發展，醫生們仍對這種治療方法抱有極大的興趣。

該研究擬通過設計ALPPS法與傳統TSH方法的隨機對照前瞻性實驗，以手術切除率（RR）作為主要終點，以手術并發癥發生率和圍手術期死亡率為次要終點，選取2014年9月—2018年10月在天津醫科大學總醫院20例行手術治療的結腸癌伴肝轉移的晚期患者。最終探討ALPPS在CRLM患者中應用的安全性與有效性，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

在天津醫科大學總醫院倫理委員會的批準下，在天津醫科大學總醫院20例行手術治療的結腸癌伴肝轉移的晚期患者，術前均需獲得患者書面知情同意書。入組標準：①因未來剩余肝臟體積(FLR)/全肝體積比值 (TLV)＜30%而不能一次性行肝切除的結直腸肝轉移（CRLM）患者，不受肝臟體積大小的限制；②患者接受治療或術前化療后病情穩定，經多學科會診確認后可以實施手術；③肝外轉移疾病或原發腫瘤能在術中同時被切除；④重要器官可耐受麻醉及手術刺激，無麻醉禁忌；⑤術前簽署手術麻醉同意書。排除標準：①術前化療導致疾病進展迅速；②伴有重度門靜脈高壓、腹水、脾功能亢進的肝硬化患者；③重大合并癥不適合手術；④年齡＜18歲；⑤嚴重的腹腔粘連；⑥患者因各種原因要求自動退組。隨機分為ALPPS組和TSH組。ALPPS組男6例，女4例，平均年齡（62.6±10.6）歲；TSH組男5例，女5例，平均年齡（61.3±8.4）歲；兩組年齡、性別差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。受試者全部完成試驗，無中途退出者。

1.2 方法

兩組患者術前均接受新輔助化療，TSH組：聯合PVL的二步肝切除術（以右側肝葉多發轉移灶、左側肝葉單發轉移灶的CRLM患者為例）:第一步對左側肝葉的單個轉移病灶行局部切除或楔形切除，在術中同時對門靜脈右支進行結扎，目的是誘導左側肝葉增生肥大；術畢即進入二期手術觀察等待期，待sFLR超過30%，可行右側肝葉切除或擴大右半肝切除術。ALPPS組：肝臟離斷和門靜脈結扎二步肝切除術（以右側肝葉多發轉移灶、左側肝葉單發轉移灶的CRLM患者為例）：第一步對左側肝葉的單個轉移病灶行局部切除或楔形切除，同時結扎門靜脈右支，在鐮狀韌帶的右側原位劈離肝左外葉和肝左內葉；1～2周待剩余肝臟體積迅速增生肥大至安全范圍后 （sFLR≥30%），行第二步巨大或多發肝癌切除手術（擴大右半肝切除術）。

表1 第一階段干預后肝臟增生肥大的相關指標

1.3 觀察指標

主要指標為ALPPS二階段肝腫瘤手術切除率，次要指標包括：①一階段術中及術后相關指標，術中：兩種手術方法一階段的術中出血量；術后：術后7、14、28 d 3 個時間點的 FLR(mL) 和 sFLR(%)，0～7 dKGR，二階段手術開始前的血常規、肝功能和凝血功能MELD評分；②二階段術中、術后相關指標：術中：兩種手術方法術中出血量；術后：治療失敗率，Clavien-Dindo并發癥分級，肝切除邊緣陰性率，術后30 d死亡率和90 d死亡率。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用率（%）表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者接受一階段治療后相應指標

ALPPS組 7 d內 FLR增生肥大體積（567±142.0）mL，高于 TSH 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者轉移灶的切除率

由表1可知，ALPPS組14 d內sFLR超過30%的比例高達90.00%，這部分患者在14 d內未出現疾病進展或腫瘤負荷加重，都能夠接受二階段手術，腫瘤切除率可以高達90.00%（9/10）；TSH組患者sFLR達到30%時，未有病例出現疾病進展或腫瘤負荷加重的情況，也能夠接受二階段手術，TSH組腫瘤的切除率為50.00%（5/10），由于樣本量較小，兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05），但ALPPS組具有較高的腫瘤切除率，OR值為 9.0[95%(CI)0.8～100.1]，說明 ALPPS方法對于提高腫瘤切除率是有利的。術中出血量ALPPS 組（243±465）mL，TSH 組（998±647）mL，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者二階段手術方式及術中出血量

2.3 兩組二階段術后并發癥的發生率

ALPPS組和TSH組Clavien-Dindo并發癥見表3所示。恢復期ALPPS組1例患者因腸梗阻和1例患者因膽漏再次接受了手術，TSH組中1例患者因腸梗阻再次手術；ALPPS 組住院時間為（23±17）d，TSH 組為（19±15）d，兩者之間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 Clavien-Dindo并發癥及住院時間

2.4 兩組死亡率和切緣陰性率的比較

ALPPS組1例患者在術后第28因肺栓塞、膽漏和多器官功能衰竭導致死亡；TSH組1例患者在術后9天因腎衰竭、肝衰竭導致死亡。兩組30 d、90 d死亡率和切緣陰性率見表4。

表4 并發癥發生率、死亡率及切緣陰性率比較（%）

3 討論

該實驗為前瞻性隨機對照臨床試驗，第一次比較了TSH和ALPPS在CRLM引起晚期腫瘤負荷和低FLR患者中的應用，因目前為止沒有更高效的治療方案為CRLM患者提供選擇。該研究發現ALPPS方法的腫瘤切除率（90.00%）高于TSH方法（50.00%），但差異無統計學意義（P＞0.05），且沒有增加肝臟嚴重并發癥發生率、死亡率和手術切緣陽性率。

ALPPS組腫瘤切除率（90.00%）接近陳亞進等人[12]的研究報道（98%），而 TSH 組（50.00%）低于之前研究的報道腫瘤切除率（60%～75%），這可能是由于該研究納入低FLR患者，需同時滿足KGR超過2%/周的要求。另一種解釋是因為我們的患者接受術前化療可能導致肝功能損害，為了保證患者圍術期安全，所以設定二階段手術必須滿足sFLR為30%的要求較其他研究高。較低sFLR臨界值（25%）可能會使TSH方法的腫瘤切除率提高。由于樣本量低，兩組沒有出現差異，但是從OR值可看出ALPPS是提高CRLM患者腫瘤切除率的一個有利因素。ALPPS組有1例患者治療失敗，分析原因：一方面是因為患者肝臟增生不足、晚期腫瘤負荷過重和患者本身存在肝硬化；另外一方面因為患者曾經歷過結腸腫瘤切除手術，導致腹腔解剖結構紊亂，一階段手術操作中出血量較多。多種原因共同導致一階段后FLR增生肥大不足[13]。失敗的病例說明選用ALPPS治療CRLM時需嚴格評估手術適應證及禁忌癥。

兩組患者之間的Clavien-Dindo 3 a級及以上的并發癥沒有明顯差異，但都處于較高的水平，ALPPS組為50.00%，TSH組40.00%。因為病例數較少，未能發現哪幾種并發癥常見。兩組之間的90 d死亡率差異無統計學意義 （P＞0.05），ALPPS 組為 11.11%，TSH組為20.00%，并且與David S等人[14]研究報道的90 d死亡率（20.00%）相當。但兩組的圍術期死亡率仍然很高，這表明可以考慮使用侵入性較小的替代方案，為了避免由于長時間手術和麻醉引起不可逆的并發癥，我們在兩組患者和中均實施開腹下的ALPPS術。一部分學者始終認為完全腹腔鏡下的ALPPS手術患者會使患者獲益更多，在2016年和2017年，王鋒[15]和王哲元等[10]先后開展了腹腔鏡輔助下的ALPPS術和完全腹腔鏡下的ALPPS術，由于腔鏡手術的切口小，患者在兩期手術術后第1天均能下地活動，患者康復時間縮短，并且減少了住院花費[16]。

ALPPS和TSH相比，患者一階段術后sFLR能在較短時間內達到二階段肝切除的標準（sFLR≥30%），90.0%的CRLM患者獲得二階段手術切除肝轉移灶的機會，TSH組二階段手術腫瘤轉移灶切除率僅為50.0%，ALPPS與TSH具有相同的切緣陰性率，能滿足肝腫瘤轉移灶最大限度的切除，增加實現R0切除的機會。雖然兩種方法從該研究中沒有表現出差異，但不妨礙ALPPS作為不可切除的CRLM患者治療的新的選擇。