變質母乳致新生兒敗血癥并發多臟器功能衰竭1例

馮偉　周燕　朱海勇

[摘要] 新生兒敗血癥是新生兒常見的一種危重癥，起病隱匿，新生兒抵抗力弱，病情進展快，死亡率高，是新生兒死亡的常見原因。早期診斷和及時治療對于新生兒敗血癥的預后有重要意義。我科收治1例新生兒因進食變質母乳（在室溫下放置時間過長）導致新生兒敗血癥，家長未及時發現，導致就診延遲，并發多臟器功能衰竭，最后出現死亡。

[關鍵詞] 變質母乳;新生兒敗血癥;多臟器功能衰竭

[中圖分類號] R722.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）23-0127-04

[Abstract] Neonatal sepsis is a common critical illness in neonates， with insidious onset. The neonatal resistance is weak， the disease progresses rapidly， and the mortality rate is high. The disease is a common cause of neonatal death. Early diagnosis and timely treatment are important for the prognosis of neonatal sepsis. A newborn who ate metamorphic breast milk （long time at room temperature）， leading to neonatal sepsis was admitted in our department. The parents did not discover in time， resulting in delayed treatment， multiple organ failure， and finally death.

[Key words] Metamorphic breast milk; Neonatal sepsis; Multiple organ failure

新生兒敗血癥是新生兒時期細菌侵入血循環并在其中生長繁殖，產生毒素所造成的全身性感染。新生兒敗血癥是新生兒時期的危重疾病，也是造成新生兒死亡的主要原因之一。新生兒敗血癥根據表現年齡分為兩組：早發性敗血癥（EOS）和遲發性敗血癥（LOS）。EOS是指72 h前發生的新生兒敗血癥，LOS被定義為在出生72 h之后發生的敗血癥。新生兒抵抗力弱，起病隱匿，病情變化快，死亡率高，治療時間長和花費金錢比較多，新生兒敗血癥目前仍然是全球發病率和死亡率的主要原因，也是世界大多數國家的負擔之一[1]。WHO建議母乳喂養，母乳是產婦分娩后為哺乳嬰兒而分泌的天然食物，可滿足嬰兒成長所需并提高嬰兒免疫力，是嬰兒最佳的食物。在實驗中對母乳中乳酸菌進行計數，含量為2.5～4.9 log CFU/mL，還分離鑒定出雙歧桿菌屬（Bifidobacterium spp）和植物乳桿菌（Lactobacillus Plantarum）兩種乳酸菌，證實母乳中確實含有乳酸菌，乳酸菌對嬰兒建立良好的腸道菌群起到重要作用，故提倡母乳喂養[2]。也有研究表明母乳喂養（BM）對新生兒敗血癥有保護作用，但分子機制尚無法解釋[3]。但是若母乳儲存不當，導致母乳變質，大量細菌繁殖，給新生兒母乳喂養后可能適得其反，出現新生兒敗血癥，導致多臟器功能衰竭。我科收治1例因母乳儲存在常溫下22 h，導致母乳變質，大量細菌繁殖，家長給新生兒喂養后發病，導致出現新生兒敗血癥，家長無法及時識別，國外一項研究[4]證實護士可以確定與新生兒敗血癥相關的生理和行為指標。早期識別，表達為他們的直覺知識，應被視為有價值的臨床工具。就醫延遲，出現多臟器衰竭，最后死亡，現報道如下。

1 病例資料

患兒，男性，7 d，第4胎第2產，孕38+1周自然分娩娩出，出生體質量3330 g，出生時羊水清，量適中，臍帶繞頸1周，出生時阿普加評分正常，無特殊治療，吃奶有力，大小便正常。因“呻吟不安1 d，反復發紺半天。”于2018年12月1日23時51 min入院。入院2 d前患兒有進食常溫下放置22 h變質的母乳，入院前1 d患兒出現呻吟不安，呼吸困難，伴有吃奶量下降，無發熱，無驚厥，無嘔吐、腹瀉，無皮疹，家長未予重視，未就診，癥狀逐漸加重，半天前出現反復發紺，哭鬧后明顯，不吃、少動，時有四肢強直，于是急送至我院急診，急診收入院。

入院查體：體溫36.7℃，脈率178次/min，呼吸38次/min，血壓92/56 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），反應差，哭聲低欠婉轉，前囟平，皮膚鞏膜中重度黃染，面色蒼灰，呻吟不安，三凹征陽性，兩肺呼吸音粗，可聞及少量痰鳴音，心率178次/min，心律齊，心音中等，未聞及明顯雜音，腹部隆起，肝臟肋下4 cm，劍突下3 cm，脾臟肋下未捫及，肢端涼，毛細血管再充盈時間5 s，頸部稍強直，四肢肌張力增高，神經反射減弱。

輔助檢查：急診頭顱CT檢查報告：右額部弧形水樣密度影，請復查，余頭顱CT平掃未見異常;胸部CT報告兩肺散在炎癥;床旁心臟彩超提示右房、右室擴大，房間隔缺損（二孔區），房水平雙向分流，主動脈瓣反流（少量），二尖瓣反流（少量），三尖瓣反流（中大量），肺動脈壓增高，心功能不全;床旁顱腔提示左側室管膜下小囊腫，兩側側腦室增寬。急診血氣分析PH：7.2↓，乳酸：9.3 mmol/L↑，二氧化碳分壓：28.0 mmHg，氧分壓：95.0 mmHg，實際碳酸氫根10.9 mmol/L↓，實際剩余堿-15.7 mmol/L↓，吸氧量60%;急診血常規：白細胞總數7.1×109/L，中性粒細胞百分比46.0%，紅細胞計數3.19×1012/L，血紅蛋白113 g/L，血小板計數58×109/L↓，超敏C反應蛋白134.8 mg/L↑，降鈣素原12.20 ng/mL↑（參考值<0.5 ng/mL），N末端-腦鈉素原：大于25000 pg/mL↑（參考值0～1250 pg/mL），肌鈣蛋白-Ⅰ、肌紅蛋白正常范圍，血氨56 μmol/L↑，肝功能總膽紅素294.3 μmol/L，直接膽紅素60.8 μmol/L，間接膽紅素233.5 μmol/L，總蛋白49.6 g/L，白蛋白31.8 g/L，球蛋白17.8g/L，急診生化：鉀、鈉、氯、鈣正常范圍，尿素8.2 mmol/L↑（參考值2.6～6.4），肌酐124 μmol/L↑（參考值62～115），凝血功能：凝血酶原時間27.4 s，國際標準化比值2.25，活化部分凝血活酶時間51.1 s，纖維蛋白原4.01 g/L，凝血酶時間17.0 s，D-二聚體4.49 mg/L（參考值0.00～0.50），（12.2）急診血氣分析pH：7.16↓，乳酸：12.6 mmol/L↑，二氧化碳分壓：23.0 mmHg，氧分壓：91.0 mmHg，實際碳酸氫根8.0 mmol/L↓，實際剩余堿-18.8 mmol/L↓，吸氧量70%;（12.2）血常規白細胞總數8.2×109/L，中性粒細胞百分比80.0%，紅細胞計數2.77×1012/L，血紅蛋白99 g/L，血小板計數7×109/L↓，超敏C反應蛋白161.5 mg/L↑;急診生化鉀6.83 mmol/L↑，鈉125 mmol/L↓，氯102 mmol/L，鈣1.73 mmol/L↓，尿素14.9 mmol/L↑，肌酐162 μmol/L↑，乙肝三系：乙肝病毒表面抗體陽性，余陰性;淋巴細胞細胞因子譜：CD3：57.9%，CD4：41.7%，CD8：15.40%，CD4/CD8：2.71%，IL-2：1.49 pg/mL，IL-4：1.08 pg/mL，IL-6：8776.25 pg/mL↑↑（參考值1.70～16.60 pg/mL），IL-10：90.91 pg/mL↑，TNF：2.51 pg/mL，IFN-γ：1.80 pg/mL。呼吸道10聯項檢測陰性，輸血前常規檢查陰性。（12.4）血培養結果為大腸埃希菌，超廣譜β-內酰胺酶陰性，對氨曲南、厄他培南、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢吡肟、替加環素、頭孢曲松、頭孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林克拉維酸鉀、美羅培南、頭孢他啶、亞胺培南等敏感，（12.4）痰培養結果為大腸埃希菌，菌量3+，超廣譜β-內酰胺酶陰性，對氨曲南、厄他培南、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢吡肟、替加環素、頭孢曲松、頭孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林克拉維酸鉀、美羅培南、頭孢他啶、亞胺培南等敏感，（12.7）血培養結果為大腸埃希菌，超廣譜β-內酰胺酶陰性，對氨曲南、厄他培南、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢吡肟、替加環素、頭孢曲松、頭孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林克拉維酸鉀、美羅培南、頭孢他啶、亞胺培南等敏感。

診療經過：患兒入院后出現抽搐，立即予苯巴比妥針肌注、地西泮靜推等對癥治療抽搐緩解，氣管插管、呼吸機輔助通氣治療，禁食，胃腸減壓，頭孢哌酮舒巴坦針抗感染，生理鹽水、靜注人丙種球蛋白（IVIG）、輸血擴容，地塞米松抗炎、減輕腦水腫，呋塞米利尿，多巴胺、多巴酚丁胺持續泵入及營養支持等治療，胃管內引流出暗紅色液體，考慮消化道出血，凝血酶原凍干粉胃內保留止血，立止血肌注，但是患兒血壓、心率呈進行性下降，予腎上腺素、強心等治療，搶救無效于2018年12月2日上午死亡，診斷為：（1）新生兒敗血癥;（2）新生兒化膿性腦膜炎;（3）感染性休克;（4）多臟器功能衰竭;（5）新生兒肺炎;（6）新生兒高膽紅素血癥;（7）上消化道出血。因病情不允許未能行腰穿腦脊液檢查。

2 討論

目前，新生兒敗血癥是新生兒時期發病率和死亡率最高的疾病，也是花費醫療資源多、住院時間長和經濟負擔比較多的。該新生兒生后7 d起病，屬于遲發性新生兒敗血癥，出生時一切正常，第4胎第2產，孕38+1周自然分娩娩出，出生體質量3330 g，出生時羊水清，量適中，臍帶繞頸1周，出生時阿普加評分10分正常。該新生兒母親因乳頭凹陷，新生兒吸吮比較困難，用吸奶器泵出來再給新生兒喂養，其母乳比較多，新生兒每次都吃不完，剩余的就儲存下來繼續喂養，冬季天氣比較冷，家長沒有在意母乳的儲存條件，直接放在室溫下儲存，未放入冰箱儲存，放置22 h再用溫奶器加熱后給新生兒喂養，導致發病，發病初期已經出現吃奶量下降，少哭、少動、偶有呻吟不安，家長沒有專業的醫學知識，無法做到早期識別，患兒出現反復面色發紺，偶有四肢強直，家長才送我院就診，在急診就診過程中，患兒出現面色發紺，伴有屏氣發作，四肢強直，考慮新生兒敗血癥并發急性化膿性腦膜炎，查急診頭顱CT報告右額部弧形水樣密度影（圖1），請復查，余頭顱CT平掃未見異常，胸部CT報告兩肺散在炎癥（圖2）。Alinaghi M等[5]報道膿毒癥是嚴重感染的臨床表現，可能會擾亂正常的大腦發育，新生兒敗血癥誘發全身代謝改變，迅速影響未成熟腦和腦脊液（CSF）的代謝特征。

入院后不久患兒出現全身抽搐，立即予苯巴比妥肌注，地西泮針靜推后緩解，考慮新生兒敗血癥并發急性化膿性腦膜炎所致，氣管插管，呼吸機輔助通氣治療，頭孢哌酮舒巴坦針抗感染，急診查血氣分析示酸中毒，血乳酸升高，血常規血小板計數明顯降低，超敏C反應蛋白，降鈣素原明顯升高，這些指標被證實是新生兒敗血癥的早期診斷指標[6，7]，血小板減少癥是新生兒敗血癥的常見問題，是膿毒癥相關死亡率最具預測性，獨立危險因素之一。血小板計數越低，死亡風險越高，新生兒敗血癥中的血小板減少癥使死亡風險增加近4倍，在革蘭氏陰性膿毒癥的情況下死亡率再增加6倍[8]。Ahmed F等[9]研究也發現晚發性新生兒敗血癥（LONS）是NICU中血小板減少癥的重要危險因素。真菌和革蘭氏陰性敗血癥通常與血小板計數減少有關。與血小板減少癥相關的敗血癥的死亡率更高。淋巴細胞細胞因子譜檢測在新生兒敗血癥的早期診斷也是有價值的[10]，該患兒白細胞介素6明顯升高，提示死亡風險越高[11]。病情進展快，治療效果差，出現消化道出血[12]，并發多臟器衰竭，最后搶救無效出現死亡。

遲發性新生兒敗血癥病原體在住院和門診患者中的分布不同[13]，住院患者中凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）是新生兒敗血癥的主要致病菌，其次為肺炎克雷伯菌，門診患者中病原菌主要以大腸埃希菌為主。崔艷芳等[14]發現新生兒敗血癥病原菌主要以革蘭陰性菌為主，占69.5%（89/128），革蘭陽性菌占29.7%（38/128），真菌1株占0.8%;其中革蘭陰性菌主要以肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌為主，其中革蘭陽性菌主要以表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌為主。這與劉瑜等[15]的報道不一致，凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）是新生兒敗血癥的主要致病菌，其次為肺炎克雷伯菌，真菌感染比例有所增加。該患兒血培養2次均為大腸埃希菌，1次痰培養為大腸埃希菌，診斷為新生兒大腸埃希菌敗血癥成立，因病情不允許，未行腰椎穿刺腦脊液檢查，根據臨床表現、實驗室檢查等推斷可能存在大腸埃希菌腦膜炎。大腸埃希菌[16]是寄生于人或動物腸道內的一種腸桿菌科的革蘭陰性菌，常引起幼畜嚴重腹瀉和敗血癥、豬水腫病、人的出血性結腸炎-溶血性尿毒綜合征、新生兒腦膜炎及腎炎等多種疾病，其毒力基因主要有escs、eaeA、Stx1、Stx2、Stx2e、sep、esp、astA、aggA、hlyE、ST（STa、STb）、LT等。大腸埃希菌敗血癥新生兒更易發生凝血功能障礙、顱內出血、呼吸衰竭、低血糖[17]。母乳在常溫下放置時間過長，導致母乳變質，大腸埃希菌大量繁殖，這與臨床大腸埃希菌感染多來自呼吸道和泌尿道不同[18]。大腸埃希菌毒力強，可以穿透血腦屏障，全身血流擴散，迅速起病，病情進展快，出現呼吸衰竭、凝血功能障礙等，產生大量的細胞因子，尤其是以白介素6升高為主（IL-6：8776.25 pg/mL↑↑，參考值1.70～16.60 pg/mL），出現細胞因子風暴[19]，出現不可逆的損害，最終出現休克、多臟器衰竭而死亡。該血培養2次陽性，均為大腸埃希菌，結合臨床表現等，符合新生兒敗血癥的診斷[20]。

母乳的家庭貯存：美國醫療保健研究與質量署（AHRQ）建議乳汁的“最佳”存儲為≤4℃條件下72 h;乳汁保存在<一18℃條件下3個月是安全的[21]。我國規定[22]室溫20℃母乳最多可放置5 h，嬰兒食用過的母乳因初始細菌過多，則不建議保存。母乳在常溫下儲存時間過長，導致細菌大量繁殖，其中以大腸埃希菌最為常見。變質母乳導致細菌大量繁殖，其繁殖速度相當快，大約每40～60分鐘繁殖一代，可想而知，常溫下放置22 h的母乳中的細菌呈幾何級別的數量增長，該患兒進食含有大量細菌的母乳后發病，表現為少吃、少哭、少動，新生兒敗血癥早期癥狀不典型，家長無法識別，導致就醫延遲，病情進展迅速，最后出現死亡。提倡母乳喂養，建議直接乳房喂養，不要泵出來奶瓶喂養。同時也要告知廣大家長，母乳儲存是有一定條件的，不建議給患兒進食放置時間過長的母乳，母乳在4℃儲存不要超過72 h，室溫下盡量不要放置母乳，避免母乳變質，導致大量細菌繁殖，從而導致嚴重后果。

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（收稿日期：2019-03-21）