不同時間點靜脈滴注氨甲環酸對老年股骨轉子間骨折行InterTan內固定術后失血量的影響及安全性評估

劉程俊　謝直躍　段鑫　楊立明　顧祖超

[摘要] 目的 探討不同時間點靜脈滴注氨甲環酸對老年股骨轉子間骨折行InterTan內固定術后失血及術后深靜脈血栓栓塞（DVT）的影響。 方法 選擇105例老年股骨轉子間骨折患者隨機分為5組，每組21例，A組于手術結束前15 min給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;B 組于手術結束前15 min、術后7 h給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;C組于手術切皮前給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;D 組于手術切皮前給予1 g氨甲環酸，7 h后再給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;E組為對照組，不給予氨甲環酸。檢測術后第1、3天血紅蛋白、紅細胞壓積，術后第1天活化部分凝血酶時間等血液學指標，通過Gross方程計算圍術期總失血量，比較5 組患者術中、術后失血量差異，以及患者輸血率、血栓性并發癥發生情況。 結果 D 組圍手術期總失血量，術后第1、3天血紅蛋白及紅細胞壓積分別為（831.9±246.7）mL、（95.8±3.8）g/L、（86.6±6.7）g/L、（32.1±5.2）%、（29.3±4.1）%，均少于A組、B組、C組及E組（P<0.05）。E 組5項數值與其他各組比較有統計學意義（P<0.05）。A、B、C、D組患者的輸血率（28.5%、19.0%、14.2%、9.5%）顯著低于E組患者（42.8%），差異有統計學意義（P<0.05）。5組患者術后24 h凝血指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。5組患者術后均無腘靜脈及其近端深靜脈血栓及肺栓塞發生。 結論 手術切皮前給予1 g氨甲環酸，7 h后再給予1 g氨甲環酸靜脈滴注在圍手術期能夠最大限度地減少術中及術后出血量。氨甲環酸在減少患者術后出血和輸血率的同時，并不會增加DVT的發生。

[關鍵詞] 氨甲環酸;股骨轉子間骨折;失血;髖部聯合加壓交鎖髓內釘

[中圖分類號] R687.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）23-0074-05

[Abstract] Objective To investigate the effects of intravenous infusion of tranexamic acid at different time points on postoperative blood loss and postoperative deep vein thromboembolism（DVT） after InterTan internal fixation in the elderly patients with intertrochanteric fractures. Methods 105 elderly patients with intertrochanteric fractures were randomly selected and divided into 5 groups， with 21 patients in each group. Group A was given intravenous infusion of 1 g of tranexamic acid 15 min before the end of surgery; group B was given intravenous infusion of 1 g of tranexamic acid 15 min before the end of surgery and 7 h after surgery; group C was given intravenous infusion of 1 g of tranexamic acid before surgical incision; group D was given intravenous infusion of 1 g of tranexamic acid before surgical incision， and was also given intravenous infusion of 1 g of tranexamic acid after 7 h; group E was the control group and no tranexamic acid was given. Hematological parameters such as hemoglobin and hematocrit on the 1st and 3rd day after surgery， and partial thrombin activation time on the first day after surgery were detected. The total perioperative blood loss was calculated by the Gross equation. The differences in intraoperative and postoperative blood loss as well as the transfusion rate and thrombotic complications were compared between the five groups. Results The total blood loss during perioperative period， and the hemoglobin and hematocrit 1 day and 3 days after surgery in group D were（831.9±246.7） mL， （95.8±3.8） g/L， （86.6±6.7） g/L， （32.1±5.2）%， and （29.3±4.1）%， which were all less than those in group A， group B， group C and group E（P<0.05）. The five values in group E were statistically significant compared with the other groups（P<0.05）. The transfusion rate （28.5%， 19.0%， 14.2%， 9.5%） of patients in group A， B， C， and D was significantly lower than that in group E（42.8%）， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There were no statistically significant differences in coagulation indicators 24 h after surgery between the five groups（P>0.05）. There was no thrombosis of iliac veins and proximal deep vein and pulmonary embolism in the five groups after surgery. Conclusion Intravenous infusion of 1 g of tranexamic acid before surgical incision， and 1 g of tranexamic acid after 7 h can minimize the amount of intraoperative and postoperative bleeding during perioperative period. Tranexamic acid does not increase the incidence of DVT while reducing postoperative bleeding and blood transfusion rate.

[Key words] Tranexamic acid; Intertrochanteric fractures; Blood loss; Hip combined with compression interlocking nails

隨著我國人口老齡化的逐步加重，老年髖部骨折患者逐年增多[1]，且大部分患者均需以手術治療為主要的治療手段。股骨近端防旋髓內釘（proximal femoral nail antirotation，PFNA）和髖部聯合加壓交鎖髓內釘系統（InterTan）已成為主要的手術方式。實踐證明，InterTan是較之PFNA治療效果更好的髓內固定方式[2]。然而同時，也有學者發現，盡管InterTan治療不穩定型股骨轉子間骨折具有更好的生物力學優勢，但圍手術期出血仍較多，老年患者術后恢復仍無預期順利，術后復查血常規也常出現不同程度的貧血，這樣一來不僅延長住院天數，而且增加并發癥發生的風險[3]。因此，怎樣減少老年轉子間骨折患者行InterTan髓內固定手術圍手術期隱性失血是目前亟待解決的問題。Brian H等[4]研究證實，使用氨甲環酸可以減少關節置換術中及術后的失血。但Zufferey PJ等[5]開展的一項多中心臨床研究發現，應用氨甲環酸增加了術后VTE等并發癥的發生率，不建議應用于相關髖部骨折的手術治療中。目前國內外有關氨甲環酸在髓內固定治療股骨轉子間骨折中的應用、給藥時間及方式鮮有報道。本研究主要探討不同氨甲環酸靜脈滴注給藥時間對InterTan髓內固定治療老年股骨轉子間骨折圍手術期失血的影響以及安全性的評估。

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性研究我院2014年6月～2018年6月共105例行股骨轉子間骨折InterTan內固定術患者的臨床資料，其中男49例，女56例，年齡65～82歲，平均（75.8±5.2）歲。根據患者入院日期隨機數方式分為5組，每組21例。A組于手術結束前15 min給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;B 組于手術結束前15 min、術后7 h給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;C組于手術切皮前給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;D 組于手術切皮前給予1 g氨甲環酸，7 h后再給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;E組為對照組，不給予氨甲環酸。所有參與者均本著自愿、尊重、知情的原則，符合醫學倫理學原則及國內相關法律規定。各組間在年齡、BMI和手術時間的差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

納入標準：①診斷符合股骨轉子間骨折;②老年患者，年齡≥65歲;③術前凝血功能正常，血紅蛋白（Hb）≥80 g/L;④既往無血液系統病史;⑤術前血糖及血壓控制穩定;⑥圍手術期無明顯肝腎功能異常。排除標準：①術前Hb<80 g/L;②合并高血壓者經內科規范治療后血壓仍高于180/90 mmHg，或合并糖尿病者經內科規范治療后血糖仍高于11.1 mmol/L;③術前彩超發現下肢深靜脈血栓形成;④合并其他部位骨折。

1.2內固定材料

所有患者均采用Smith&Nephew公司生產的InterTan內固定系統標準手術器械及鈦合金主釘、螺釘，其生物相容性好，符合ISO 21534標準要求。

1.3手術方法

所有患者均采用全身麻醉，術前30 min靜脈滴注抗生素，手術由同一主刀醫師完成，固定的手術助手團隊配合，均選用Smith&Nephew公司InterTan髓內固定系統。患者平臥于骨科牽引床上，健側髖關節屈曲90°外展，患肢先外旋縱向牽引再內旋，透視下復位骨折斷端滿意后予以常規消毒鋪巾。于股骨大轉子頂點上方沿股骨縱軸做手術切口約6 cm，于大轉子頂點稍前方向髓腔打入導針，套筒保護下擴髓鉆行股骨近端擴髓。沿導針插入InterTan主釘，透視下調整主釘深度，瞄準器輔助下打入導針，透視調整導針位置，并首先測量轉子下拉力螺釘長度，以拉力螺釘鉆于股骨外側皮質鉆孔后置入拉力螺釘，接著置入加壓螺釘完成聯合加壓交鎖，擰緊空心穩定螺釘。遠端鎖定后，近端擰入主釘尾帽。A組于手術結束前15 min給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;B 組于手術結束前15 min、術后7 h給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;C組于手術切皮前給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;D 組于手術切皮前給予1 g氨甲環酸，7 h后再給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;E組為對照組，不給予氨甲環酸。

1.4 術后處理

術后24 h內予以靜脈滴注抗生素預防感染，術后常規使用帕瑞昔布鎮痛，麻醉蘇醒后即開始指導患者行股四頭肌等長收縮功能鍛煉，同時配合使用下肢靜脈泵，預防深靜脈血栓形成。術后根據《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》的要求，選用依諾肝素規范化抗凝治療。術后第2天患者能控制肢體活動后即鼓勵患者于病床邊坐立并在保護下短時間扶拐下地活動。

1.5觀察指標

記錄患者性別、年齡、體質量（Body Mass Index，BMI），術前及術后第1、3天血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）和紅細胞壓積（Hematocrit，HCT），術前及術后24 h活化部分凝血酶時間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體。通過Gross和Nadler方程[6]來計算圍手術期總失血量，統計各組患者輸血率（輸血標準Hb<80 g/L）。術后7 d行雙下肢血管彩超檢查以明確是否發生DVT。

1.6 統計學方法

采用SPSS13.0統計軟件對患者手術前后參數變化的程度進行分析，所得計量資料采用（x±s）表示，采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以[n（%）]表示，使用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1各組患者術前血液學指標

5組患者術前Hb、HCT、APTT及D-二聚體濃度比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 各組圍手術期失血量、術后24 h及72 h的Hb及HCT比較

5組患者圍手術期失血量比較差異有統計學意義（P<0.05）。E組失血量最多（1173.3±267.6）mL，D組失血量最少（831.9±246.7）mL，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

D組患者術后24 h和72 h的Hb和HCT值均高于A、B、C、E組。而與此同時E組術后24 h及72 h的Hb及HCT值均小于A、B、C、D組（P<0.05）。

2.3各組術后APTT、D-二聚體及術后輸血率比較

5組患者術后24 h的APTT及D-二聚體比較差異均無統計學意義（P>0.05）;A、B、C、D組術后輸血例數均顯著少于E組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.4下肢血管彩超檢查

5組患者均于術后7 d時行雙下肢靜脈血管彩超檢查，觀察是否發生DVT。結果顯示5組均未出現下肢深靜脈血栓及發生肺栓塞。

3 討論

眾所周知，由于老年患者通常合并有心腦血管、呼吸系統或內分泌系統相關疾病，因而手術耐受性較青壯年更差，圍手術期失血容易引起較重的失血性貧血，造成手術切口及骨折的延遲愈合、術后并發癥增多、延長住院時間。InterTan作為一種股骨近端髓內固定系統，手術切口小、操作較簡單、術后生物力學性好、更適合此類骨折的老年患者[2]。但是，圍手術期失血問題尤其是術后隱性失血已引起手術醫生的重視，據報道[7]，股骨轉子間骨折隱性失血可達到圍手術期總失血量的83.3%。Bao N等[8]研究表明股骨擴髓等術中操作時引起的髓腔內出血是影響老年股骨轉子間骨折患者圍手術期失血的原因之一。同時，手術操作中的骨折復位、軟組織分離等也可以加重圍手術期失血。因此，如何減少圍手術期失血是促進老年股骨轉子間骨折患者術后快速康復的關鍵。

氨甲環酸是賴氨酸的衍生物，又被稱為氨甲基環己酸、抗血纖溶環酸，化學名稱為反式對氨甲基環己酸，它已經作為抗纖溶藥物廣泛應用于臨床止血治療。患者發生骨折以及骨折內固定手術所引起的創傷均會導致機體的應激反應，可導致纖維蛋白分解、血液內的纖溶亢進、從而激活局部纖維蛋白系統造成纖溶的出現。氨甲環酸能夠和纖溶酶原上的賴氨酸結合部位強烈吸附，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白的結合，從而強烈地抑制纖維蛋白溶解和血栓降解，達到止血以及減少出血的目的[9]。雖然目前有大量的文獻報道氨甲環酸在人工全髖關節置換術及人工膝關節表面置換術中的應用能夠明顯減少出血[10-13]并且不增加DVT及PE的發生率[14，15]，但是，由于同髖、膝關節置換患者相比，股骨轉子間骨折患者平均年齡大，同時可能合并多個系統的疾病且傷后臥床時間相對較長，是DVT高發人群，故針對該部分患者圍手術期使用氨甲環酸的安全性需要進一步研究。

雖然目前在骨科手術中氨甲環酸的使用越來越多，但是針對氨甲環酸使用的方式、劑量、時間等問題仍存在分歧。Good L等[16]認為靜脈輸注氨甲環酸可以迅速分布于滑膜組織中并且主要集中在切口周圍組織，這恰好是局部使用氨甲環酸所無法有效達到的效果。Sarzaeem MM等[17]研究也認為靜脈使用氨甲環酸可以有效地減少血紅蛋白的下降和輸血單位，并且可以更好地減少術后引流量。國外學者[18]早在2001年就發現氨甲環酸抑制纖溶反應的最低濃度為10 mg/L。Jaykar RP等[19]研究證實，靜脈滴注1 g氨甲環酸可以安全有效地減少全髖、全膝關節置換術后的失血量和輸血率。相關藥物代謝動力學的研究[20]發現1g氨甲環酸靜脈注射后可以維持約7 h的血藥濃度。Imai N等[21]的研究發現切口關閉前靜脈滴注氨甲環酸會減少失血量及異體輸血量。而Gill JB等[22]研究顯示術前使用氨甲環酸能夠減少術中、術后及圍手術期總失血量。

因此，結合上述相關文獻的報道，本研究主要設計4種不同的給藥方式：手術結束前15 min給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;手術結束前15 min、術后7 h給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;手術切皮前給予1 g氨甲環酸靜脈滴注;手術切皮前給予1 g氨甲環酸，7 h后再給予1 g氨甲環酸靜脈滴注。而通過本研究表明，手術切皮前給予1 g氨甲環酸，7 h后再給予1 g氨甲環酸靜脈滴注，可以最大限度地減少圍手術期失血量、減少術后24 h、72 h血紅蛋白及紅細胞壓積的下降，減少患者術后的輸血率，同時對APTT、D-二聚體并無明顯影響，術后7 d下肢血管彩超并未發現DVT形成，這也是與國內外相關研究結果相吻合的[23-25]。通過以上研究結果，認為對老年股骨轉子間骨折選擇InterTan髓內固定治療時，采用手術切皮前給予1 g氨甲環酸，7 h后再給予1 g氨甲環酸靜脈滴注的治療方式，不僅起到了抑制纖溶和啟動止血效果的作用，同時又沒有擾亂體內自身凝血系統相關凝血因子的正常功能，并且并沒有增加術后DVT和PE發生的風險，因而是一種有效、安全的治療方式。

本研究的不足之處在于：①樣本量偏少;②對術后DVT的判斷僅僅是通過臨床癥狀觀察和彩色超聲檢查，而不是采用下肢靜脈造影這個金標準;③患者出院后隨訪時間較短，遠期是否會出現血栓形成尚缺乏相關隨訪資料，有待于進一步觀察;④檢測相關凝血指標時未完整采集所有凝血7項指標;⑤本研究術后未對患者髖關節功能評分進行分析，尚欠缺患者術后早期髖關節功能活動評分對照資料。

綜上所述，切皮前給予1 g氨甲環酸，7 h后再給予1 g氨甲環酸靜脈滴注可以安全有效地減少老年股骨轉子間骨折患者行InterTan髓內固定手術圍手術期總失血量、降低異體輸血率，同時并不影響凝血功能、也沒有增加DVT及PE等并發癥的發生風險，值得臨床推廣使用。下一步有條件的情況下，應建議開展多中心大樣本量隨機對照試驗，為臨床提供更多的幫助。

[參考文獻]

[1] 張國寧，侯波，單連成，等.中老年人群髖部骨折發病率調查：上海市長寧區數據分析[J].中國組織工程研究，2015，19（37）：6055-6059.

[2] Ashok S，Naveen C，Parthasarathy S，et al.Helical blade or the integrated lag screws： a matched pair analysis of 100 patients with unstable trochanteric fracture[J].J Orthop Trauma，2018，32（6）：274-277.

[3] Sheng Z，Kairui Z，Yangfei J，et al.InterTan nail versus proximal femoral nail antirotation-asia in the treatment of unstable trochanteric fractures[J].Orthopedics，2013，36（3）：e288-e294.

[4] Brian H，Bonita S，Mark EC，et al.The Michigan experience with safety and effectiveness of tranexamic acid use in hip and knee arthroplasty[J].J Bone Joint Surg Am，2016，98：1646-1655.

[5] Zufferey PJ，Miquet M，Quenet S，et al.Tranexamic acid in hip fracture surgery：a randomized controlled trial[J].Br J Anaesthesia，2010，104（1）：23-30.

[6] Wang CD，Kang PD，Ma J，et al.A randomized double-blind controlled trial of different single dose tranexamicacid for reducing bleeding and transfusions in total hip arthroplasty[J].Thrombosis Research，2016，141：119-123.

[7] 史慶軒，胡宏偉.PFNA治療高齡股骨粗隆間骨折隱性失血的發生機制及影響因素初步分析[J].中國矯形外科雜志，2014，2（4）：1262-1265.

[8] Bao N，Zhou L，Cong Y，et al.Free fatty acids are responsible for the hidden blood loss in total hip and knee arthroplasty[J].Med Hypotheses，2013，81（1）：104-107.

[9] Dell Amore A.Can topical application of tranexamic acid reduce blood loss in thoracic surgery？ A prospective randomized double blind investigation[J].Heart Lung Circulation， 2012，1184（1）：1-5.

[10] Xie J，Hu Q，Ma J，et al.Multiple boluses of intravenous tranexamic acid to reduce hidden blood loss and the inflammatory response following enhancedrecovery primary total hip arthroplasty：a randomized clinical trial[J].Bone Joint J，2017，99-B：1442-1449.

[11] Perreault RE，Mattingly DA，Fournier CA，et al. Oral tranexamic acid reduces transfusions in total knee arthroplasty[J].The Journal of Arthroplasty，2017，32：2990-2994.

[12] Li GL，Li YM. Oral tranexamic acid can reduce blood loss after total knee and hip arthroplasty：A meta-analysis[J].International Journal of Surgery，2017，46：27-36.

[13] Wang Z，Shen XF.The efficacy of combined intra-articular and intravenous tranexamic acid for blood loss in primary total knee arthroplasty：A meta-analysis[J].Medicine，2017，96：1-9.

[14] Duncan CM，Gillette BP，Jacob AK，et al.Venous thromboembolism and mortality associated with tranexamic acid use during total hip and knee arthroplasty[J].J Arthroplasty， 2015，30（2）：272-276.

[15] Zhang Y，Fu X，Liu WX，et al.Safety and efficacy of intra-articular injection of tranexamic acid in total knee arthroplasty[J].Orthopedics， 2014， 37（9）： e775-e782.

[16] Good L，Peterson E，Lisander B，et al.Tranexamic acid decreases external blood loss but not hidden blood loss in total knee replacement[J].Br J Anaesth，2003，90（5）：596-599.

[17] Sarzaeem MM，Razi M，Kazemian G，et al.Comparing efficacy of three methods of tranexamic acid administration in reducing hemoglobin drop following total knee arthroplasty[J].J Arthroplasty，2014，29（8）：1521-1524.

[18] Fiechtner BK，Nuttall GA，Johnson ME，et al.Plasma tranexamic acid concentrations during cardiopulmonary bypass[J].Anesth Analg， 2001， 92（5）：1131-1136.

[19] Jaykar RP，Soudeh C，Charlotte L，et al.The routine use of tranexamic acid in hip and knee replacements[J].Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases，2012，70（4）： 246-249.

[20] Claeys MA，Vermeersch N，Haentjens P.Reduction of blood loss with tranexamic acid in primary total hip replacement surgery[J].Acta Chir Belg，2007，107（4）：397-401.

[21] Imai N，Dohmae Y，Suda K，et al.Tranexamic acid for reduction of blood loss during hip arthroplasty[J]. J Arthroplasty，2012，27（10）：1838-1842.

[22] Gill JB，Rosenstein A.The use of antifibrinolytic agents in total hip arthroplasty： A meta-analysis[J].J Arthroplasty，2006，1（6）：869-873.

[23] Mi B，Liu G，Zhou W，et al.Intra-articular versus intravenous tranexamic acid application in total knee arthroplasty：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Arch Orthop Trauma Surg，2017，137：997-1009.

[24] Kim TK，Chang CB，Koh U.Practical issues for the use of tranexamic acid in total knee arthroplasty：a systematic review[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2014，22（8）： 1849-1858.

[25] Xie J，Hu Q，Huang Q，et al.Comparison of intravenous versus topical tranexamic acid in primary total hip and knee arthroplasty：an updated meta-analysis[J].Thromb Res，2017，153：28-36.

（收稿日期：2019-04-16）