莫沙必利對乙型肝炎肝硬化代償期腸道微生態的影響

丁青　陳凍伢

[摘要] 目的 探討莫沙必利對乙型肝炎肝硬化代償期腸道微生態的影響。 方法 選擇2016年1月～2018年6月在我院診斷治療的乙型肝炎肝硬化患者60例為研究對象，按照入院單雙號分為觀察組與對照組各30例。對照組采用恩替卡韋分散片口服治療，觀察組在此基礎上加用莫沙必利片治療。比較治療前后腸道菌群變化、血清內毒素水平以及腹脹、惡心嘔吐、食欲不振發生率。 結果 治療后觀察組腸道菌群中腸球菌（12.2±3.0）lgn/g，大腸桿菌（11.5±3.3）lgn/g，顯著低于治療前及對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后觀察組乳酸桿菌（27.2±4.3）lgn/g，雙歧桿菌（29.2±5.1）lgn/g，顯著高于治療前及對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后觀察組血清內毒素水平（28.8±5.4）Eu/mL，顯著低于治療前以及對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組治療后腸道癥狀腹脹、食欲不振、惡心嘔吐的發生率顯著下降，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組腹部癥狀發生率顯著低于對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 乙型肝炎肝硬化代償期患者存在腸道菌群失調，莫沙必利能夠有效調節患者腸道微生態，改善患者癥狀。

[關鍵詞] 莫沙必利;乙型肝炎;肝硬化;代償期;腸道微生態

[中圖分類號] R575.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）23-0044-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of mosapride on intestinal micro-ecology in the compensatory period of hepatitis B cirrhosis. Methods 60 patients with hepatitis B cirrhosis diagnosed and treated in our hospital from January 2016 to May 2018 were selected as subjects. According to the admission single and double numbers， they were divided into observation group（n=30） and control group（n=30）. The control group was treated with entecavir dispersible tablets orally， and the observation group was treated with mosapride tablets based on the above treatment. The intestinal flora changes， serum endotoxin levels and bloating， nausea and vomiting， and loss of appetite before and after treatment were compared. Results After treatment， the enterococci（12.2±3.0） lgn/g and E. coli（11.5±3.3） lgn/g in the intestinal flora of the observation group were significantly lower than those before treatment and those of the control group after treatment. The difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the lactobacillus（27.2±4.3） lgn/g， and bifidobacteria（29.2±5.1） lgn/g in the observation group were significantly higher than those before treatment and those in the control group after treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the serum endotoxin level in the observation group was（28.8±5.4）Eu/mL， which was significantly lower than that before treatment and that of the control group after treatment（P<0.05）. After the treatment， the incidence of intestinal bloating， loss of appetite， nausea and vomiting decreased significantly in the observation group， which was significantly different from that before treatment（P<0.05）. After treatment， the incidence of abdominal symptoms in the observation group was significantly lower than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Patients with hepatitis B cirrhosis compensated patients have intestinal flora imbalance. Mosapride can effectively regulate intestinal micro-ecology and improve patients' symptoms.

[Key words] Mosapride; Hepatitis B; Liver cirrhosis; Compensation period; Intestinal microecology

據統計，全球有20億人曾經感染HBV，占全球人口的1/3，慢性HBV感染者有3.5億，占全球人口的5%，15%～25%最終死于與HBV有關的肝病，每年因乙肝相關死亡100萬例，占死因的第7位。我國是慢性乙型肝炎的高發地區，自1992年乙肝疫苗接種納入我國兒童計劃免疫管理以來，全國HBsAg陽性率有所下降，2006年流行病學調查數據顯示我國1～59歲人群的HBsAg陽性率降為7.18%，據此推算，我國有慢性HBV感染者大約9300萬人，其中慢性乙型感染者大約2000萬例。慢性乙型肝炎患者中有25%～40%死于肝硬化和肝癌。乙型肝炎肝硬化狀態下，腸道細菌過度生長，腸道動力障礙，致病菌在腸道停留時間延長，增加致病菌黏附及生長的機會，而過度生長的細菌可導致腸上皮發生病變，肝硬化患者腸道屏障功能障礙，可導致自發性細菌性腹膜炎、自發性菌血癥等[1-3]。因此對于肝硬化代償期患者調整腸道微生態是重要的治療措施之一。本文將莫沙必利用于腸道微生態的調整中，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年1月～2018年6月在我院診斷治療的乙型肝炎肝硬化患者60例為研究對象，按照入院單雙號分為觀察組與對照組，每組各30例。納入標準：年齡≥18周歲;確診為乙型肝炎肝硬化，抗病毒治療已達病毒學轉陰，HBV-DNA≤102 copies/mL;超聲顯示肝硬化;有不同程度腹部癥狀，腹痛、腹脹、納差、腹瀉等;對本次研究知情同意;治療依從性好。排除標準：其他肝炎病毒感染;其他原因導致的肝硬化;合并肝癌;合并神經系統疾病、認知功能障礙、語言功能障礙;合并其他系統嚴重疾病，腹水、腹瀉、肝性腦病、食管、胃底靜脈曲張破裂出血;妊娠期、哺乳期。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 方法

對照組給予恩替卡韋分散片（江西青峰藥業有限公司，國藥準字H20100141，規格0.5 mg×7 s/盒）口服，0.5 mg/次，每天1次，2周為一個療程。觀察組在此基礎上聯用莫沙必利片（成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字H20031110，規格：5 mg×20 s/盒）治療，每次5 mg口服，每天3次，2周為一個療程。

1.3觀察指標

1.3.1治療前后腸道菌群變化? 分別于治療前及治療2周后取新鮮糞便1 g，稀釋后，接種在培養基中，選擇腸道菌群中有代表性的致病菌腸球菌與大腸桿菌，兩種有益菌雙歧桿菌與乳酸桿菌進行定量分析，腸球菌植入顯色培養基（青島海博生物公司提供），置于37℃溫箱培養24～48 h，菌落被染成紅色或者紫色，計數菌落數。大腸桿菌植入顯色培養基（青島海博生物公司提供），置于37℃溫箱培養24～48 h，菌落被染成紅色，計數菌落數。

乳酸桿菌置入顯色培養基（上海江萊生物科技有限公司提供），置于厭氧罐，37℃培養72 h，菌落被染成藍色，計數菌落數。

1.3.2 血清內毒素檢測? 分別于治療前及治療后采用基質偶氮顯色法檢測血清內毒素。比較治療前后腹脹、惡心嘔吐、食欲不振等腹部癥狀改善情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS17.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料以[n（%）]比較，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后腸道菌群比較

見表2。治療后，觀察組腸道菌群中腸球菌（12.2±3.0） lgn/g，大腸桿菌（11.5±3.3） lgn/g，顯著低于治療前及對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后觀察組乳酸桿菌（27.2±4.3） lgn/g，雙歧桿菌（29.2±5.1） lgn/g，顯著高于治療前及對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后血清內毒素比較

見表3。治療后觀察組血清內毒素水平（28.8±5.4）Eu/mL，顯著低于治療前及對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3兩組胃腸道癥狀比較

見表4。兩組治療后腸道癥狀腹脹、食欲不振、惡心嘔吐的發生率顯著下降，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組腹部癥狀發生率顯著低于對照組治療后，差異有統計學意義（P<0.05）。

3討論

微生態學是生態學的微觀研究層次，是細胞水平或分子水平的生態學。微觀生態學是研究正常微生物群與其宿主相互關系的生命科學，是一門新興的生命科學分支。與傳統的醫學微生物學不同，現代醫學微生物學主要研究病原微生物對宿主的致病作用。人體有胃腸道、口腔、泌尿生殖道、皮膚和呼吸道五大微生態系統，胃腸道微生態對人群最重要。腸道是體內細菌定植的主要場所，腸道定植的細菌具有數量巨大、多樣化、復雜性和動態性的特點，構成了人體的腸道菌群。腸道菌群從無到有，伴隨著人的一生而變化。腸道菌群中的優勢菌群數量在107～108/g以上，主要為原籍菌或者常駐菌。乳酸桿菌在數量上歸次要菌群，但功能上歸優勢菌群。腸道菌群與宿主處于共生狀態，是進化的結果，宿主為腸道菌群提供生命活動場所，并且對腸道菌群不引起強烈的免疫反應，腸道菌群對宿主發揮必要的生理功能，防御感染，增強腸道屏障功能，促進免疫系統發育成熟，并參與免疫應答調節，參與營養吸收及代謝，延緩衰老，抗腫瘤。腸道菌群失調可導致腸道屏障功能障礙，細菌毒素可侵入體內，也會發生細菌易位，導致腹腔感染、菌血癥等。肝硬化患者存在腸道菌群失調的情況，主要表現為細菌總數增加，占優勢的厭氧菌數量顯著減少，正常位于結腸內或者小腸下的某種菌種上行定植、繁衍等[4-7]。肝硬化的多種并發癥均與腸道微生態失調有關[8-11]。肝硬化患者發生腸道菌群失調，腸道防御功能障礙，容易導致細菌感染，導致內毒素血癥[12，13]。細菌易位也是菌群失調后的常見并發癥，肝硬化患者腸道細菌過度生長，腸道機械、免疫、化學屏障發生改變，導致細菌易位，發生自發性腹膜炎[14，15]。研究顯示，內毒素可導致凝血系統紊亂，是上消化道出血的直接原因之一，是預防治療肝硬化患者上消化道出血預后的獨立危險因素[16]。腸源性內毒素能夠誘導NO合酶表達，持續產生NO，導致血管擴張，高動力循環狀態，內臟到動力循環是保持與加重門脈高壓的主要因素。腸道菌群感染導致血清內毒素水平升高，加重肝硬化腎功能損害，內毒素引起有效循環血量不足及腎臟有效灌注量減少。氨中毒學說與假性神經遞質是肝性腦病的主要發病機制，而兩者在很大程度上源于腸道某些桿菌。肝硬化患者腸道內細菌過度生長，導致腸道氨產生增加。對于肝硬化代償期患者，調節腸道微生態，對預防并發癥的發生、延緩病情均具有重要的臨床意義。

胃腸道動力是消化系統發揮生理功能的基本要素，胃腸動力異常是多種功能性胃腸疾病的共同病理機制之一。腸動力異常是導致腸道菌群過度生長、細菌易位的重要原因之一。莫沙必利是一種腸動力藥物，是高選擇性5-HT4受體激動劑，能促進乙酰膽堿的釋放，刺激胃腸道而發揮促動力作用，從而改善胃腸道癥狀，但不影響胃酸的分泌。莫沙必利是全消化道動力藥，作用于食道、胃、腸，促進全胃腸動力。莫沙必利興奮腸肌間神經叢節前和節后神經元的5-HT4受體，促使興奮性神經元釋放乙酰膽堿增加，從而導致胃腸道的蠕動性收縮。李文華[17]將莫沙必利分散片用于慢性心力衰竭患者胃腸道癥狀，結果顯示患者胃腸道癥狀顯著得到改善。劉丹英等[18]探討阿奇霉素聯合莫沙必利對糖尿病胃輕癱患者腸道菌群的影響，結果顯示，治療后患者胃腸道菌群紊亂得到顯著改善，能夠有效抑制腸球菌與腸桿菌的繁殖。錢程[19]聯合微生態制劑與莫沙必利治療肝硬化食管胃靜脈曲張出血，結果顯示，治療后觀察組血流動力學指標、NO、TNF-α、血漿內毒素水平均得到顯著改善。辛志龍[20]采用莫沙必利治療肝硬化腹脹，結果顯示能顯著改善患者的腹脹癥狀。在本次研究中，治療后，觀察組腸道菌群中的主要致病菌腸球菌與大腸桿菌計數顯著下降，而有益菌中的乳酸桿菌與雙歧桿菌計數顯著升高，提示應用莫沙必利后，患者腸道菌群失調情況得到顯著改善。治療后，觀察組患者內毒素血癥也得到了顯著改善，腹脹、食欲不振及惡心嘔吐等癥狀也得到顯著改善。莫沙必利促進胃腸道運動，減少細菌易位的風險，改善胃腸道功能，從而改善血清內毒素水平，改善臨床癥狀。

綜上所述，乙型肝炎肝硬化代償期患者存在腸道菌群失調，莫沙必利能夠有效調節患者腸道微生態，改善患者癥狀。

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（收稿日期：2018-11-20）