貝伐珠單抗治療子宮內膜癌的新進展

何潔麗，劉超然，卓羽波，謝華麗，袁勁松＊

（1.汕頭大學醫學院，廣東 汕頭 515041；2.香港大學深圳醫院，廣東 深圳 518000；3.北京大學深圳醫院，廣東 深圳 518000）

0 引言

子宮內膜癌(endometrial carcinoma，EC)是指原發于子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，是婦科惡性腫瘤中死亡率最高的三大惡性腫瘤之一[1-2]。雖然近年來子宮內膜癌的治療取得了很大進展，臨床上已經有了有效的化療藥物，但患者的5 年生存率沒有明顯提高，大多數患者在治療后最終會復發[3]。復發性子宮內膜癌的治療是婦科腫瘤科醫生的一大難題。隨著現代生物學的發展，靶向治療在子宮內膜癌中的應用越來越重要，而貝伐珠單抗則是抗血管靶向藥物的研究熱點。因此，探索貝伐珠單抗在治療EC 中的作用以及作用機制，從分子細胞生物學角度找到治療的關鍵點，對尋找EC 防治的突破口，具有十分重要的臨床意義。

1 貝伐珠單抗對子宮內膜癌細胞的作用機制

腫瘤組織的新血管形成對腫瘤進一步生長具有重要的作用。在腫瘤生長和擴散過程中，腫瘤依靠周圍組織的血管來獲得血液和營養的供應。與正常組織相比，腫瘤組織血管系統具有結構混亂、血供不良、血管脆性增加、血管通透性增強等特點[4]。以上特點導致在治療惡性腫瘤時，細胞毒性藥物的療效下降，甚至增加腫瘤轉移的風險。在此過程中，VEGF家族及其受體(VEGFR)是重要的信號轉導途徑，VEGF 通過組織上皮細胞中VEGFR 1 和VEGFR 2 的結合，刺激細胞內的信號轉導通路，導致血管內皮細胞的定植和新生血管的形成[5-6]。

圖1 腫瘤細胞產生VEGF-A 和其他血管生成因子，如bFGF、血管生成素、白細胞介素-8、PlGF 和VEGF-C。這些因子會刺激內皮細胞增殖和遷移。

VEGF 和其他血管生成因子如PIGF、血管生成素、白細胞介素-8、PlGF 介導的新生血管的表達與EC的發生、晚期腹水的形成、無瘤生存期的縮短以及子宮內膜癌的整體預后不良有關。免疫組化結果顯示，VEGF 在EC 大網狀組織中表達，同時在腹水和血清中也有表達[7]。VEGF 是影響子宮內膜癌患者預后的獨立因素。更重要的是，VEGF 表面具有腫瘤特異性，在惡性腫瘤中高表達，在交界性腫瘤中度表達，而在正常子宮組織中幾乎不表達(圖1)[8]。

貝伐珠單抗是抗血管生成的藥物，其作用機制是通過與VEGF 結合，進而阻止了VEGF 與其天然受體VEGFR 的結合，抑制血管通透性和促血管成活性，從而抑制血管內皮細胞的增殖和活化，發揮出抗血管形成和抗腫瘤的作用[9]。

2 貝伐珠單抗對子宮內膜癌的治療作用

隨著對子宮內膜癌的研究越來越深入，發現EC 的增殖轉移程度與腫瘤血管呈正相關。目前，研究人員試圖利用抗血管內皮生長因子靶向給藥，抑制腫瘤血管的生長，從而抑制腫瘤的發展。貝伐珠單抗作為抑制血管內皮生長因子的代表藥物，引起了學界關注[10]。

Viswanathan 等[11]報道15 例子宮內膜癌復發患者接受放療聯合貝伐單抗治療，1、3 年的PFS分別為80 %、67 %，OS 分別為93 %、80 %，認為今后可以考慮將這個方案用于子宮內膜癌復發的患者。GOG 86 P 試驗[9]在3 個治療組中評估了貝伐珠單抗聯合鉑類為基礎的化療方案作為晚期、轉移性或復發性子宮內膜癌患者一線治療的益處。研究表明：更高的ORR(71.7 % vs 54.3 %)、PFS 顯著改善(中位時間，13 個月 vs 8.7 個月；HR 0.59，95 %CI 0.35-0.98)、總生存期差異沒有統計學意義，提示貝伐珠單抗聯合化療對晚期復發性或轉移性子宮內膜癌有活性。

貝伐珠單抗是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的單克隆抗體藥物，批準用于治療轉移性結直腸癌、乳腺癌和非小細胞肺癌。在已獲批適應癥的臨床研究表明，單藥化療常出現的血栓栓塞、胃腸瘺、穿孔、高血壓等并發癥，在聯合貝伐珠單抗后的發生率低于常規單藥化療，不良反應的嚴重程度也略低于單純藥物化療[12]。GOG 表明，復發轉移性子宮內膜癌預后往往較差，標準化療方案以鉑類為基礎，聯合紫杉醇等細胞毒性藥物化療，不良反應發生率較高，有46 %的病人發生2 級以上的神經毒性[13]，化療和貝伐珠單抗聯用的預期毒副反應耐受性良好。

綜上所述，子宮內膜癌的疾病進展預后與VEGFD,VEGFR-3，VEGF-3，LYVE-1 的表達有直接關系。隨著EC 分期增加，腫瘤分泌的VEGF 生物學活性物質越多，腫瘤的新生血管越多，其侵襲性越強。臨床實踐中觀察到貝伐珠單抗聯合化療對子宮內膜癌有明確的治療意義，很可能是其作為重組的人源化單克隆抗體，選擇性地與人血管內皮生長因子（VRGF）結合并阻斷其生物活性，從而減少腫瘤的血管形成和抑制腫瘤生長的機制有關。目前學界內缺乏貝伐珠單抗作用于子宮內膜癌的細胞機制研究，仍需要更多的數據和研究支持。血管內皮生長因子受體抑制劑貝伐珠單抗為晚期復發、轉移性子宮內膜癌的治療提供一個新的治療選擇。