諾氟沙星膠囊風險監測質量分析報告

萬芳友 李愛華

【摘 ?要】為加強藥品質量監督管理，客觀評價和提高諾氟沙星膠囊的質量，開展本次諾氟沙星膠囊風險監測評價抽驗工作。按照《中國藥典》2015年版第二部進行全項目檢測，并與USP40進行比較，通過對溶出度、有關物質、水分、膠囊鉻進行探索性研究考察諾氟沙星膠囊總體質量。結論：諾氟沙星膠囊藥品質量總體評價良好。

【關鍵詞】風險監測;工藝穩定性;探索性研究

【中圖分類號】R249 ?? ???【文獻標識碼】A??? ???【文章編號】1004-7484（2019）10-0072-01

諾氟沙星是日本杏林公司Koga.H 1978年開發的第三代喹諾酮類抗感染藥物，具有抗菌譜廣、作用強的特點，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，1979年將專利準予默克公司，商品名Noroxin。1984年在日本首次上市，我國于1985年由太原制藥廠小試成功，1986年投產?！吨袊幍洹?990年版開始收載諾氟沙星的原料藥、膠囊劑，1995年版起又增加了滴眼劑和軟膏劑，其主要劑型為膠囊劑、片劑和注射劑。

1 ?諾氟沙星膠囊生產情況

根據國家食品藥品監督管理局網站數據庫檢索，國內有692家藥品生產企業有諾氟沙星膠囊批準文號，此次風險排查抽驗共收到諾氟沙星膠囊47批，涉及批準文號22個，占全部批準文號數的3.2%。

2 ?檢驗標準情況

《中國藥典》2015年版檢驗項目包括：性狀，鑒別，檢查（有關物質），檢查（溶出度），檢查（裝量差異），含量測定。

國外藥典USP40及EP9.0收載了諾氟沙星原料藥及片劑，未收載膠囊劑，而《中國藥典》收載劑型有膠囊劑、片劑、滴眼劑、軟（乳）膏劑和注射劑等。諾氟沙星檢驗標準主要區別為：鑒別項目ChP2015年版采用薄層色譜與液相色譜二選一，USP40采用紅外光譜和液相色譜，有關物質項目ChP2015年版對雜質A及總雜質進行限制，USP40則對雜質K、A、H、E、其他雜質、總雜質分別進行限制。

3 ?依據標準檢驗結果與分析

47批諾氟沙星膠囊按照法定標準進行檢驗性狀、鑒別、檢查（有關物質）、檢查（溶出度）、檢查（重量差異）、含量測定，結果均符合規定，合格率為100%。

3.1 溶出度結果分析 ?47批樣品溶出度差異較大，不同企業的中值差異明顯，可能與工藝不同相關。膠囊殼均小于標示量的0.2%，對分析無干擾。分析樣品批數大于等于3批的企業的測定結果，O企業和F企業的溶出度分散性較大，說明企業生產工藝相對不穩定。

3.2 裝量差異結果分析 ?47批樣品片裝量差異較大，不同企業的中值差異明顯。樣品批數大于等于3批的企業中，不同企業的中值差異明顯，企業內部差異較小，生產工藝相對穩定。

3.3 含量測定結果分析 ?47批樣品含量測定結果差異較大，在標示量的97.0%～105.0%，含量均值為100.1%，有少數批次含量處于標準規定限度邊緣，需要引起相關生產經營和使用單位注意，切實控制好生產工藝流程和樣品的運輸存儲等環節，以保證藥品的質量。

分析樣品批數大于等于3批的企業的測定結果，M企業不同批號樣品含量結果基本趨于一致，生產重現性較好;其他一般。

4 ?有關物質探索性研究

按照USP 40方法，對有關物質進行探索性研究，并與ChP2015年版進行比較。

4.1 儀器條件 Agilent 1260高效液相色譜儀;SUPELCO Discovery RP Amide C16色譜柱（25cm×4.6mm，5um）;柱溫60℃;流速1.4ml/min;檢測波長265nm;流動相A為水（用磷酸調節pH值至2.0），流動相B為乙腈，梯度洗脫法。

4.2 有關物質探索性研究結果分析 高效液相色譜圖（USP 40）中，雜質K（11.286min）、E（12.713min）、A（17.755min）之間的分離度較好。高效液相色譜圖（ChP2015）中，各雜質峰之間的分離度較差，好多雜質峰沒有分開，個別雜質峰拖尾，峰形較差。從檢出的雜質A、E、K來看，計算雜質含量時USP40采用外標法，以諾氟沙星標準品配制的對照溶液來進行計算，采用USP40方法的檢出率更好，三種雜質皆有檢出，按照《中國藥典》2015年版二部規定的方法檢驗，在262nm波長檢出雜質A，在278nm波長下只檢出雜質K，其它雜質未出峰且，特別是個別批次雜質E大于0.1%，而《中國藥典》2015年版二部未檢出。

根據《中國藥典》2015年版二部方法檢驗的數據來看，雜質K含量也較高，僅次于雜質A含量，因此建議在以后的標準制定中考慮對雜質K也進行相應的控制。

USP 40采用的方法中雜質A峰形較好，只在265nm一個波長下檢測，《中國藥典》2015年版二部方法雜質A 在262nm波長下檢測且峰形不如USP規范。

5 溶出曲線探索性研究

溶出速率的快慢直接影響著藥物的內在質量問題，本次實驗對7個廠家的14批樣品溶出曲線進行了考察。

5.1 條件 按照《中國藥典》2015版方法。溶出儀為天津市天大天發科技有限公司的RCZ-8M（RZQ-8D）溶出試驗儀（取樣收集系統），測定波長為277nm。試驗取樣測定時間點定為6、12、18、24、30、40分鐘。

5.2 結果分析 從溶出曲線圖可見，H企業和M企業生產的諾氟沙星膠囊批間重現性較好，說明產品的該廠家制劑工藝較穩定、均一。其余各廠家諾氟沙星膠囊批間重現性較差，主要原因有：一是各廠家膠囊殼崩解時限存在差異，藥粉在介質中的分散時限存在差異，二是輔料原因有些藥物最初不易均勻分散在介質中，在介質中的藥物濃度不均一，使曲線出現波動，而且漿法使膠囊殼輔料和藥物極易漂浮于液面。

溶出曲線上可以看出各廠家的樣品溶出過程有很大不同，在某種程度上說明各廠家藥品的生產工藝和臨床療效的差距。

6 膠囊鉻探索性研究

6.1 儀器條件 MARS 6 Classic微波消解儀;消解程序為：5min由室溫升至120℃，維持5分鐘;5min由120℃升至160℃，維持10分鐘;5min由160℃升至180℃，維持25分鐘;iCE3500原子吸收分光光度計;波長357.9nm。

6.2 結果分析 47批膠囊鉻主要集中在0.1-0.4mg/kg之間，M企業用的膠囊殼鉻含量稍高達到0.7mg/kg，雖未超出限度規定，但需引起重視。

7 結論

7.1 本次風險檢測抽驗中，未發現諾氟沙星膠囊的違規違法生產問題，按現行標準進行檢驗，合格率為100%，質量狀況“較好”，部分企業注意工藝的穩定性，個別企業注意控制膠囊鉻限量。

7.2 通過本次專項抽驗，目前諾氟沙星膠囊現行標準“基本可行”。建議進一步完善質量標準，建議改進有關物質測定方法，增加雜質K和的控制和雜質E的檢測。

作者簡介：萬芳友（1966.04-）男 山東莒南縣 漢 大學本科 主任藥師 日照市市場監管檢驗檢測中心 。

李愛華（1976.04-）女 山東五蓮縣 漢 大學本科 副主任藥師 日照市市場監管檢驗檢測中心 研究方向：藥品檢驗。