達比加群酯對腦梗塞合并心房顫動患者再發腦梗塞的預防療效觀察及其對相關血清因子的影響分析

宋璞 張青山 孫慧勤

(徐州市中心醫院神經內科，江蘇 徐州 221000)

腦梗塞是因腦部血液供應障礙、缺氧、缺血等產生的局部腦組織缺血性壞死或軟化，其發生與心房顫動、高血壓、各種動脈炎等疾病有著密切的關系[1]，其中腦梗塞合并心房顫動發生率約占總發生率的15%-30%[2-3]。抗凝治療是目前預防腦梗塞合并心房顫動再發腦梗塞的主要方法，其中華法林是常用藥物，但其具有較高的出血風險，且多種食物和藥物均將影響血藥濃度。而達比加群酯是一種非肽類直接凝血酶原抑制劑，具有較好的治療效果[4]。本研究對我院腦梗塞合并心房顫動患者展開研究，探討采用達比加群酯治療的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2016年7月至2018年6月腦梗塞合并心房顫動患者90例，隨機分為觀察組和對照組，各45例。對照組男24例，女21例；年齡59～82歲，平均(72.67±6.26)歲；持續性心房顫動41例，陣發性心房顫動4例；糖尿病16例，高血壓24例，冠心病15例。觀察組男25例，女20例；年齡59～84歲，平均(72.69±6.27)歲；持續性心房顫動42例，陣發性心房顫動3例；糖尿病16例，高血壓23例，冠心病16例。兩組一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可對比性。本研究方案已通過我院醫學倫理委員會審核，患者及其家屬均簽署知情同意書。納入標準：(1)符合《中國腦血管病防治指南》[5]相關診斷標準，病情穩定；(2)經24h動態心電圖檢查發現有心房顫動，紐約心臟病協會(NYHA)分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：心臟瓣膜病；消化潰瘍或消化道出血；凝血功能障礙；嚴重肝腎功能不全；惡性腫瘤；不耐受本試驗藥物。

1.2方法 入院后所有患者均接受脫水降顱壓、改善腦缺血等常規治療，并使用依達拉奉、尼莫地平、維生素E自由基清除劑及腦細胞保護藥治療。對照組采用華法林(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022123)治療，口服華法林起始劑量為2.5 mg/次，1次/d，治療3～5d對INR值進行復查，并根據結果調整使用劑量，直至維持在2.0～3.0范圍內。觀察組采用達比加群酯(德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊證號H20130165)治療，口服達比加群酯110 mg/次，2次/d。兩組均于治療3個月時評估治療效果。

1.3評價指標 凝血功能指標：分別于治療前及治療3個月結束時采集患者空腹肘靜脈血3～4 mL，放于抗凝管中，離心處理(1 500 r/min)10 min后，采用法國STA-Compact全自動血凝分析儀及配套的凝血試劑測定國際標準化比值(INR)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)及凝血酶原時間(PT)水平。血清炎癥因子：采集治療前及治療3個月時患者空腹肘靜脈血3 mL，離心處理(3 000 r/min)10 min后，取上層血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒由上海森雄科技實業有限公司提供。NIHSS評分：采用美國國立衛生研究院卒中量表[6](NIHSS)評分評估治療前及治療3個月結束時兩組神經功能缺損情況。統計治療3個月內兩組腦梗塞再發情況。

2 結 果

2.1凝血功能指標 與對照組治療后對比，觀察組INR值、TT、APTT及PT均較高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組凝血功能指標比較

注：與同組治療前對比，*P<0.05。

2.2炎癥因子水平 相較于對照組，觀察組治療后血清IL-6、TNF-α水平均較低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后炎癥因子水平對比

注：與同組治療前對比，*P<0.05

2.3NIHSS評分 對照組NIHSS評分治療前(21.78±7.23)分，治療后(12.38±4.52)分；觀察組NIHSS評分治療前(21.82±7.29)分，治療后(9.21±3.23)分。兩組NIHSS評分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4腦梗塞再發 觀察組腦梗塞再發發生率2.22%(1/45)略低于對照組11.11%(5/45)，但差異無統計學意義(χ2=1.607，P=0.091)。

3 討 論

心房顫動是一種常見的心律失常，亦是心源性腦梗塞發生的獨立危險因素，而心房顫動引起的腦梗塞預后最差，具有較高的病死率、復發率及出血性轉化率。抗凝治療是目前治療該病的常見預防性措施，具有較好的安全性和有效性[7]。華法林是以往抗凝治療中的常用藥物，屬于維生素K拮抗劑，可通過對肝細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白S和C的抑制作用充分發揮抗凝血活性，但該藥物治療過程中需頻繁檢查凝血功能，且治療窗窄、易受多種食物和藥物影響及停藥后藥物維持時間較長等，影響患者治療依從性，降低臨床治療效果[8]。

腦梗塞合并心房顫動發生、發展中腦動脈粥樣硬化有著重要的作用，且隨著機體內血脂水平的不斷升高將明顯增加動脈粥樣硬化形成速度，影響紅細胞的變形能力，促使血小板和紅細胞的聚集性增加，增加血液黏度，影響機體凝血功能[9]。本研究中，觀察組治療后INR值、TT、APTT及PT均長于對照組，表明達比加群酯治療可有效改善患者凝血功能，改善病情。分析其原因為達比加群酯為達比加群前體，屬于直接凝血酶抑制劑，在肝臟脂酶和血漿的水解作用下形成達比加群，可與凝血酶和纖維蛋白的結合位點競爭性結合，有效抑制纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，發揮對凝血瀑布網絡的最后步驟的抑制作用，進而有效改善患者凝血功能，減少血栓形成[10]。本研究中，觀察組治療后血清IL-6、TNF-α水平均低于對照組，且NIHSS評分較低，腦梗塞再發率略低，表明達比加群酯治療可有效降低血清炎癥水平，改善神經功能，預防腦梗塞再發。達比加群酯抗凝作用具有較強的穩定性、可預測定及有效性，且與藥物相互作用發生的可能性，可有效減緩腦動脈粥硬化形成，有效降低病情嚴重程度，導致血清IL-6、TNF-α水平降低，減輕神經功能損傷，預防腦梗塞復發。同時達比加群酯治療對肝臟細胞色素P450系統代謝無依賴作用，口服后可被快速吸收，且用藥后1 h起效，生物利用度為3%～7%，大部分藥物經腎臟排泄，安全性高[12]。