兩例大劑量糖皮質激素治療Graves眼病的臨床分析

崔 江，牛 奔，蘇 恒

（景東縣人民醫院，云南 景東 676299）

Graves病又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，是一種自身免疫性甲狀腺疾病，也是甲亢的常見原因。Graves眼病（Graves'ophthalmopathy，GO）是 Graves病最常見的并發癥，也屬于目前臨床上通常所說的甲狀腺相關眼病（Thyroid associated ophthalmopathy，TAO） 的一種類型[1]。本文對我院收治的2例GO患者經2種不同方案治療后作一個臨床治療分析。

病歷資料病例一 患者女，47歲，已婚，農民；因“心悸、怕熱、多汗、消瘦半年，雙眼突出2月。”于2017年7月14日收住我科。患者訴近半年無明顯誘因感心悸、怕熱、多汗，體重下降10Kg，無胸悶、胸痛、氣促、發熱、多汗、咳嗽、咳痰、咯血、多飲、多尿等癥狀。近2月感雙眼突出，伴雙眼視力下降，無復視、雙眼疼痛、畏光、流淚、失明等情況，到我院門診就診，行血生化、甲狀腺功能檢查后診斷“甲亢”，具體不詳。予口服“他巴唑10mg，3次/d、心得安10mg，2次/d”治療，感心悸有所好轉，仍感雙眼突出，為求進一步診治，到我院就診收住我科，病程中，精神、飲食可，睡眠稍差，大小便正常。既往無特殊病史。查體：體溫：36.60℃，脈搏：95 次 /min，呼吸：20 次 /min，血壓：130/76mmHg，神志清，雙眼瞼結膜充血、瞼結膜退縮（＜2mm），Graefe征 （+），Joffroy征 （+），Stellwag征 （-），Mobius征（+），甲狀腺II度腫大，質軟，無壓痛及結節，未觸及震顫，未聞及血管雜音。心濁音界不大，心率95次/min，律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音。雙手細顫征陽性，雙下肢無水腫。入院后行相關檢查：甲功示：三碘甲狀腺原氨酸:1.95ng/mL↑，游離三碘甲狀腺原氨酸：10.03pmol/L↑，促甲狀腺激素：0.01uIU/mL↓，甲狀腺球蛋白抗體：＞2000IU/mL↑；肝功能、血常規未見異常。行眼眶MRI檢查：雙側眼球向眼眶外緣骨質連線前方突出約1.8cm（左）、1.7cm（右），雙側眼外肌增粗，符合Graves眼病表現。甲狀腺超聲：甲狀腺腫大，甲狀腺右側葉小結節（TI-RADS 3級），建議定期隨診（3～6月）。予他巴唑10mg，口服，3次/d，鯊肝醇片40mg，口服，3次/d，維生素B4片20mg，口服，3次/d，鹽酸普萘洛爾片10mg，口服，2次/d；予甲強龍針500mg/次、1次/周，連續6周，甲強龍針250mg/次、1次/周、連續6周。患者視力恢復正常，突眼明顯好轉、球結膜充血好轉，2018年6月1日復查甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸4.02ng/mL，甲狀腺素17.11μg/dL，游離三碘甲狀腺原氨酸 16.35pmol/L，游離甲狀腺素33.76pmol/L，促甲狀腺激素0.01μIU/mL，甲狀腺球蛋白抗體＞2000IU/mL。雙眼眶MRI檢查示：左、右眼球向眼眶外緣骨質連線前方突出分別約1.7cm（左）、1.6cm（右）。

病例二：患者男，34歲，已婚，農民；因“心悸、怕熱、多汗、雙眼突出3月。”于2017年10月13日收住我科。患者訴近3月無明顯誘因感心悸、怕熱、多汗、雙眼突出，以右眼明顯，伴畏光、流淚，無發熱、盜汗、咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、胸痛、氣促、多飲、多尿，無惡心、嘔吐、嘔血、腹痛、腹瀉和便血等癥狀，到我院及云大醫院就診，診斷“甲亢”，具體不詳，口服“甲巰咪唑片、鯊肝醇片”治療，感心悸、怕熱、多汗明顯好轉，眼突仍未好轉，為求進一步診治，到我院就診收住我科，病程中精神、飲食可，睡眠差，大小便正常，體重下降5Kg。既往無特殊病史。查體：體溫：36.90℃，脈搏：67次/min，呼吸：20次/min，血壓：126/78mmHg，左眼突，瞼結膜退縮(＜2mm)，球結膜充血，Graefe 征 （+），Joffroy征 （+），Stellwag征 （-），Mobius征 （+），雙側瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對光反射靈敏，甲狀腺II度腫大，質中，無壓痛及結節，未觸及震顫，未聞及血管雜音，心濁音界不大，心率67次/min，律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音。雙手細顫征陰性，雙下肢無水腫，四肢肌力、肌張力正常。生理反射存在，病理反射未引出。入院后行雙眼眶MRI檢查示：⑴左、右眼球向眼眶外緣骨質連線前方突出分別約2.1cm、2.2cm，右眼下直肌增粗，符合Graves眼病。血常規、肝腎功正常。甲功：促甲狀腺激素：8.20uIU/mL，余指標正常；請眼科會診考慮右眼倒睫，建議手術治療。診斷：⑴Graves眼病，⑵右眼倒睫。予他巴唑10mg，口服，3次/d；鯊肝醇片40mg，口服，3次/d；維生素B4片20mg，口服，3次/d；心得安10mg，口服，2次/d；予甲強龍針500mg/次、1次/周，連續6周，甲強龍針250mg/次、1次/周、連續6周。治療后效果不佳，右眼球結膜充血，右眼較左眼突，于2018年1月25日轉云南省第一人民醫院行眼眶CT檢查示：右眼稍向外突出，右側眼瞼稍增厚，右側眼外肌較對側稍增粗，符合Graves眼病表現（CT突眼度測值右眼突出約22mm，左側20mm）。予甲強龍針250mg/次、1次/周、連續6周。強的松片30mg qd治療 20d，20mg qd治療15d，15mg qd治療10d。并聯合球后放射治療12次、1次/d，首次2Gy，以后每次遞增2Gy。患者突眼明顯好轉、球結膜充血好轉，復查甲功示：促甲狀腺激素：2.25mIu/L、三碘甲狀腺原氨酸：1.43nmol/L、甲狀腺素：67.42nmol/L、游離三碘甲狀腺原氨酸：5.02pmol/L、游離甲狀腺素：16.5pmol/L、促甲狀腺素受體抗體：1.96IU/L。2018年5月27日我院MRI檢查：左、右眼球向眼眶外緣骨質連線前方突出分別約1.4cm、1.6cm，右眼下直肌增粗。

表1 歐洲Graves眼病專家組GO嚴重性分級標準

討 論根據2016版ETA/EUGOGO指南和2008版專家共識，Graves眼病的治療首先需要判斷其嚴重度和活動性，一般遵循以下原則：為每個患者選擇最適合的治療方案要基于其眼部病變的活動性和嚴重性。將GO按活動性分為活動期和非活動期，按嚴重性分為輕度、中重度和視力威脅型（極重度），見表1。GO臨床活動性采用CAS評分標準，以下 7項中出現3項以上為活動期GO，否則為非活動期GO。⑴自發性球后疼痛；⑵眼球轉動時誘發疼痛；⑶眼瞼充血；⑷結膜充血；⑸淚阜或皺襞腫脹；⑹眼瞼腫脹；⑺結膜水腫[2,3]。

本文2例Graves眼病患者均屬于中重度，活動評分均在3分以上，而卻有不同的治療方法和治療效果。病例一中的患者用大劑量激素靜脈沖擊治療，效果好；病例二中的患者采用常規大劑量激素靜脈沖擊治療，效果不佳，啟動第二療程靜脈激素治療，口服潑尼松片維持治療，并加用球后放射治療，突眼癥狀明顯好轉。指南推薦采用大劑量激素靜脈，沖擊治療作為中重度活動期GO的一線治療方案：甲強龍0.5g/次/周×6周+0.25g/次/周×6周（累積劑量4.5g）。在二線治療中對于靜脈糖皮質激素治療不敏感或部分敏感以及復發的患者，可考慮選擇如下幾種方案：⑴第二療程靜脈激素治療：前提是患者能承受，但甲強龍累積劑量不要超過8g；⑵口服糖皮質激素聯合眼眶放療。研究顯示，眼眶放射治療可改善復視和眼球運動，并且與口服激素治療具有協同效應。通常采用的放療方案為：連續2周內每眼給予10次放療，每次2Gy，或者連續20周內每周每眼給予1次放療，每次1Gy。2種方案的療效相當，每個眼眶的累積劑量均為20Gy。對于威脅視力GO患者，常使用大劑量靜脈沖擊的系統激素治療，較口服用藥療效好。但長期療效及復發率等數據還需進一步收集。瑞金醫院一項前瞻性臨床研究發現使用相同累積劑量甲潑尼松龍(4.5g)按不同脈沖方案靜滴，長程12周組反應率優于短程4周組(76.92%對41.03%)，提示長療程使用激素可更好地控制病情[4]。目前推薦累積劑量4.5g為期12周的甲潑尼松龍周脈沖方案作為處于活動期中重度GO的標準治療方案。本病例一患者經過靜脈激素治療，取得較好療效。放療的治療反應率報道不一，一項開放性研究提示放療反應率約60%[5]。臨床上常采用每日2Gy，連續使用2周，累積劑量為20Gy的治療方案，也可選擇每周1Gy，連續使用20周，后者患者更易耐受。研究提示大劑量并非更有效。糖皮質激素聯合放療治療效果優于單用糖皮質激素，可改善眼肌功能，減輕復視[6]。有研究顯示眼部放療聯合靜脈注射激素治療比眼部放療聯合口服激素治療更有效，眼部癥狀改善更明顯，不良反應發生率更低[7]。本病例二患者采用靜脈激素和球后放療聯合治療，取得較好的療效。

結 論這2例病例治療說明在Graves眼病患者的治療選擇上應根據患者臨床癥狀，及其嚴重度和活動性評分，按照指南選擇個體化的治療方案。根據患者治療后眼部癥狀恢復的情況及時調整治療方案，選擇最佳的治療方案。