顳葉癲癇患者事件相關電位P300研究的Meta分析

李欣潞，梁 稀，許 虹

（昆明醫科大學第一附屬醫院 神經內科，云南 昆明 650032）

顳葉癲癇是由大腦顳部神經元同步化異常放電引起的神經系統腦功能異常的慢性疾病，是最常見的難治性癲癇，由于涉及認知功能的區域多位于人腦的顳葉及邊緣系統，故顳葉癲癇患者常表現為不同程度的認知功能障礙[1]。目前認為顳葉和邊緣系統是大腦涉及認知功能的主要結構，所以引起顳葉癲癇患者認知功能障礙的機制是多機制及多環節的[2]。P300是目前被認為與認知功能密切相關的腦事件相關誘發電位，其主要研究并反映認知過程中大腦的神經電生理的變化及認知功能活動的軌跡，故又稱“認知電位”[3]。目前認為P300的潛伏期是被檢者大腦從接受相關事件刺激開始到對其注意、辨認再到分類、編碼完成及做決定過程的一段時間。該過程為高級認知過程，該段時間代表了腦對刺激的加工速度，可反映被檢者的反應力的迅速程度、注意力的集中，進而評價其認知功能[4]。國內研究顯示P300的波幅可反映大腦信息加工時有效資源的動員程度和對外來刺激信息量提取的程度[5]，但波幅檢測存在個體之間差異較大，目前研究結果差異性較大，導致統計效能較低，結論存在一定局限性。為了避免這種差異性，本文僅選用了P300的潛伏期。本文用Meta分析方法對顳葉癲癇患者P300的相關文獻進行評價，以定量描述P300在顳葉癲癇患者中的應用價值。

資料與方法

一、文獻來源 通過計算機并按照Cochrane系統評價策略檢索。最后檢索時間設定為2019年4月3日。檢索的中文數據庫包括：中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據知識服務平臺、維普網等。英文數據庫包括：PubMed、Cochrane Library（通過OVID平臺）、EMBase、PsycINFO等。為提高查全率，并通過網上查詢及文獻追溯（如www.google.cn、www.baidu.com等） 的方法并手工檢索近一年神經病學核心期刊如《中華神經科雜志》等相關雜志。檢索表達式為：中文“（癲癇or顳葉癲癇） and（事件相關電位or誘發電位or認知電位or P300）”；英文“（epilepsy or temporal lobe epilepsy or EP or TLE） and（event related potentials or evoked potentials or cognitive potentials or ERP or EPs or P300）”。收集和整理國內外發表的事件相關電位P300在顳葉癲癇患者中的相關研究，根據所制定的納入和排除標準,經篩選后合計選中7篇文獻。

二、納入和排除標準 文獻納入標準：①中文或英文文獻；②原始資料為2019年4月3日前公開發表的文獻；③文獻內容包含對顳葉癲癇患者應用事件相關電位P300的臨床病例對照試驗；④顳葉癲癇患者符合最新2017年ILAE（International League Against Epilepsy；國際抗癲癇聯盟）推出的《癲癇和癲癇綜合征的國際分類》；⑤事件相關電位P300潛伏期數據（包括例數n、均數X、標準差S等）均齊全；⑥對照組為滿18周歲無其它神經精神等器質性疾病的正常對照；⑦試驗設計合理，統計方法正確。

文獻排除標準：①綜述理論探討、個案病例報告、理論探討和動物實驗等；②數據描述不清或數據缺失；③文章中有明顯錯誤，如文中數據前后不符而致結果不可信；④資料相似或雷同及重復收錄的保留質量最好或時間最新的文獻。

三、文獻的評估篩選和資料提取 首先通過閱讀文獻的標題、主題詞結合關鍵詞和摘要進行一次初篩，然后通過閱讀全文進行二次篩查，最終以STROBE（Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology）加強觀察性流行病學研究報告的質量為參照，根據納入和排除標準決定文獻是否納入。整理每篇納入的文獻，進行相關資料數據的提取。上述過程由兩位評價者獨立對納入文獻進行方法學質量評價并交叉核對，如存在分歧則進行討論并請第三位評價者或向專家咨詢參與解決并達成共識。兩位評價者均嚴格按照標準獨立提取顳葉癲癇患者P300的潛伏期數據并進行交叉核對，從而保證提取數據的精確性。

四、統計學方法 使用RevMan5.3軟件版對顳葉癲癇患者P300的潛伏期進行Meta分析，合并統計量為標準化均數差（Standardized mean difference，SMD） 及其95%置信區間（95%CI）。通過χ2檢驗進行異質性分析，當P＞0.10且I2≤50%，采用固定效應（Fixed effects）模型合并效應量；如不滿足上述條件，則提示存在統計學異質性，則采用隨機效應（Random effects） 模型合并效應量。利用Egger檢驗評估發表偏倚。

結 果

一、納入文獻基本特征 根據以上方法最初共檢索到319篇相關文獻，根據納入和排除標準的篩查最終共7篇[6-12]納入Meta分析，詳細的納入與排除過程，見圖1，納入的7個研究[6-12]共375本，其中顳葉癲癇患者樣本量為218，對照組為157例。7篇研究中均采用臨床病例對照試驗，所有患者均為顳葉癲癇患者，其中試驗前所有患者停用抗癲癇藥物2篇，試驗前患者已有6月以上癲癇未發作有1篇，試驗前患者48h以上癲癇未發作有1篇，未闡述試驗前是否存在癲癇發作以及是否停用抗癲癇藥物者2篇，納入文獻的人口學資料及P300檢查范式等，見表1。

二、異質性檢驗和發表性偏倚 對該7篇文獻進行異質性檢驗，各研究間P300電位的潛伏期（χ2=37.52，P＜0.001，I2=84%） 存在統計學異質性，對顳葉癲癇患者和對照的P300潛伏期比較均采用隨機效應模型進行分析，見圖2。以種族不同為例進行亞組分析，發現亞裔人群研究間P300電位的潛伏期（χ2=0.36，P=0.95，I2=0%）提示各研究效應量無異質性，則采用固定效應模型對數據進行分析，非亞裔種族人群研究間P300電位的潛伏期（χ2=3.21，P=0.20，I2=38%），對顳葉癲癇患者和對照組的P300潛伏期比較均采用隨機效應模型進行分析。利用Begg's test和Egger's test檢驗均提示P300潛伏期無發表性偏倚（P均＞0.05），見圖3。

圖1 Meta分析檢索入組流程

三、合并分析P300潛伏期 利用ReMan5.3軟件輸入數據后經計算P300潛伏期SMD為1.09，95%CI為（0.49，1.69），患者組大于對照組（Z=3.57，P＜0.01），差異有統計學意義，見圖3。

討 論

一、P300對顳葉癲癇患者認知障礙評估 Sutton在上世紀60年代首先提出，事件相關電位（event related potentials ERP）是指給予人體的神經系統特定刺激，或使人體大腦對刺激信息進行正性或負性加工，在該系統與腦的相應部位所產生的能夠檢測出的，從頭顱表面記錄到的一系列腦電波，提取出ERP成分，從而應用于研究心理活動的腦機制和生理基礎的腦電變化[13]。P300它是ERP中的晚期正向波，因其潛伏期在300ms左右達波峰的正性電位而得名，是內源性成分中最典型、最常用的信號加工的特有電位，反映認知過程中大腦精神活動的電生理的變化，比如反映注意、記憶、判斷、識別、比較、執行、決策等高級神經活動，已經成為評估大腦認知功能的經典方法，其潛伏期反映對分類、編碼、識別等刺激所需要的時間即反應速度以及腦加工的速度[4]。顳葉癲癇患者的大腦神經元異常放電導致其記憶力下降、對抽象事物的概括能力、判斷事物的能力及計算能力均減退，注意力及執行功能降低，語言功能受損和精神情緒異常等多種形式的認知功能障礙[14]；本研究結果顯示，顳葉癲癇患者的認知事件相關電位P300存在異常改變，主要表現為P300潛伏期延遲，并與對照組相比，其標準化均數差為1.09，P300潛伏期的延遲現象提示顳葉癲癇患者的注意力處理的復雜性和差異性-大腦中的雙重注意力系統，具有明顯的干擾性。胡明輝[15]等研究表明在顳葉癲癇患者的認知障礙的診斷中，P300潛伏期延長，并與認知測試包中文版的神經心理學評估量即MMSE、MoCA的圖形記憶等存在負性相關，且發現潛伏期較波幅對精神心理活動更為敏感。同時有學者[16]通過對60例診斷為伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇患兒研究發現，患兒P300潛伏期為358.67+36.390（P＜0.05具有統計學差異） 與正常組對比明顯延長，且患兒腦電圖放電指數與P300相關性分析結果發現成正相關，本研究結果與以上研究相符合。

表1 納入Meta分析的各研究特征

圖2 P300潛伏期的Meta分析

圖3 種種族亞組分析的森林圖

國內外目前尚未見顳葉癲患者相關電位P300電位的Meta分析。本研究結果顯示，顳葉癲癇患者組與對照組相比，P300潛伏期SMD為1.09（P＜0.001，差異具有統計學意義），與國內學者朱慧[17]研究癲癇患者事件相關電位P300的meta分析的結果相一致，即顳葉癲癇患者P300潛伏期較正常人明顯延長，反映了其大腦從接受相關事件靶刺激開始到進行分析、再到分類及的編碼速度較正常人明顯減慢，提示顳葉癲癇患者存在認知功能障礙。在本次的研究中揭示的顳葉癲癇患者的P300潛伏期的變化可能表明致癇灶附近的神經元網絡紊亂并導致注意力紊亂，即對信息的提取及加工過程時限延長進而患者的注意力紊亂。同時也有研究[18]表明P300潛伏期反映認知的速率大小，本次研究結果也支持了這一觀點。目前影響P300最常見的兩個因素是顳葉癲癇的發病年齡與發作的持續時間，但該研究結果仍有異議。一些學者研究認為P300的潛伏期與起病年齡呈負相關，即患者發病年齡越小，其認知功能損害越嚴重，這是由于發病時間越早，患者大腦發育越不完善，對大腦的異常放電敏感性越高、耐受力越差，最終導致認知損傷越嚴重[19]。Wolff M等[20]研究顯示，P300潛伏期反映認知能力的下降較神經心理測試更敏感。

二、本次研究局限性 在檢查此薈萃分析的結果時，應考慮一些限制。首先，我們發現符合條件的研究存在異質性，這可能會降低我們研究結果的可靠性。我們使用各種統計方法評估了異質性，可能與各研究的儀器設備、實驗條件、誘發方式、樣本來源、起病年齡、發作頻率及每次發作持續時間等因素有關。部分文獻未報道該研究中顳葉癲癇患者的人口學資料，病程長短及文化程度等參數，可能也造成合并的效應量受影響。且有研究表明P300的結果也與多種因素相關，比如藥物的使用、家族的遺傳、被檢測人員的情緒心理甚至季節氣候影響、男女性別等因素亦可產生結果差異[2]。此外，這項薈萃分析中包含的大多數研究都有很小的樣本量。考慮到這些影響，可以理解在我們的薈萃分析中觀察到顯著的異質性。有文獻報道，雙側顳葉同步性的癇樣放電會引起認知功能異常，左側顳葉癇樣放電與語言功能及命名等詞語性認知受損有關，而右側顳葉癇樣放電則與空間立體覺等非詞語認知功能損害有關[20]，但目前P300僅能檢測出顳葉癲癇患者認知功能受損，無法判斷患者認知功能具體受損的部位，這也是以后研究中須引起研究者注意的地方。總之，本研究表明，顳葉癲癇患者存在認知障礙，事件相關電位P300可作為判斷其認知功能受損的客觀、靈敏和特異的電生理指標，可對顳葉癲癇患者認知功能障礙的早期發現和干預，提供較好的臨床應用價值。