紫杉醇注射液工藝探索研究

周芮冬

摘? 要：探討紫杉醇注射液的工藝條件，以成品檢測pH值以及有關物質雜質峰為考核指標，其中以原材料影響最為嚴重，為此，必須在制備過程中，控制好原材料的質量，并采用最優工藝，這樣有利于提高藥劑的整體質量。就制備工藝進行研究，為今后紫杉醇注射液研究開發提供一些新思路。

關鍵詞：紫杉醇注射劑;pH值;雜質峰;問題研究

中圖分類號：R927? ? ? ? ?文獻標志碼：A 文章編號：2095-2945（2019）27-0109-02

Abstract： To explore the technological conditions of paclitaxel injection， the pH value of the finished product and the impurity peaks of the related substances were taken as the evaluation indexes， in which the raw materials had the most serious influence. Therefore， the quality of raw materials must be controlled well in the preparation process and the optimum process should be adopted， which is conducive to improving the overall quality of the drug. In order to provide some new ideas for the future research and development of paclitaxel injection， the preparation technology was studied.

Keywords： Paclitaxel injection; pH value; impurity peak; problem study

紫杉醇注射液，本品為紫杉醇加適量助溶劑和穩定劑制成的滅菌溶液。含紫杉醇（C47H51NO14）應為標示量的90.0%～110.0%。用于進展期卵巢癌的一線和后繼治療。淋巴結陽性的乳腺癌患者在含阿霉素標準方案聯合化療后的輔助治療。轉移性乳腺癌聯合化療失敗或者輔助化療六個月內復發的乳腺癌患者。非小細胞肺癌患者的一線治療。AIDS相關性卡氏肉瘤的二線治療。為確定公司生產制備工藝，本研究進行了該品種工藝條件的試驗和探索。

1 材料與工藝

1.1 材料

原料：紫杉醇（云南漢德的半合成原料、深圳歐諾的細胞培養原料）;輔料：聚氧乙烯（35）蓖麻油（BASF SE純化級），無水乙醇（藥用級）、冰醋酸（藥用級）。

1.2 工藝

按1000瓶處方量計算，具體如下：

紫杉醇（以C47H51NO14計）? ? ? ? ? 30g

聚氧乙烯（35）蓖麻油? ? ? ? ? ? ?2635g

冰醋酸? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?適量

無水乙醇? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?加至5000ml

2 試驗方法與數據

2.1 原輔料用量：（20瓶? 100ml）

紫杉醇（以C47H51NO14計）? ? ? ? ? 0.6g

聚氧乙烯（35）蓖麻油? ? ? ? ? ? ?52.7g

冰醋酸（或無水檸檬酸）? ? ? ? ? ?適量

藥用炭（用前活化）? ? ? ?0.05g（配制體積的0.05%）

無水乙醇? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?約50ml

2.2 配制方案

（1）取52.7g的聚氧乙烯（35）蓖麻油加熱，控制藥液溫度（40～50℃）并記錄，得溶液1。

（2）稱取0.6g紫杉醇，加入50ml無水乙醇攪拌均勻，得溶液2。

（3）將溶液2加入1，邊加邊攪拌，完全溶解后，測定藥液pH值并調節pH值至4.0～6.2。

（4）加入已活化的藥用炭攪拌吸附10分鐘，經濾紙脫碳過濾，加入無水乙醇至95ml（配制量的95%）。

（5）測定藥液pH值，加入冰醋酸調節pH值至4.0～6.2，藥液經0.45um濾膜過濾。

（6）用注射器將藥液分裝至已清潔干燥的西林瓶中，

手動壓塞、軋蓋。

（7）觀察藥液澄明度，并取5支樣品送檢含量、有關物質、pH值。

2.3 pH調節數據

小試批號JG20170302、JG20170305、JG20170308、JG20

170309、JG20170310原料供應商為云南漢德（半合成）批號20170102，除JG20170305的pH調節劑為10%無水檸檬酸，其余pH調節劑為冰醋酸，調節后pH值分別為4.92、5.02、5.06、5.60、6.11，成品pH值（用0.9%氯化鈉溶液稀釋后測量）為2.95、3.32、2.91、3.01、3.21，小試批號JG2017030

3、JG20170304、JG20170306、JG20170307、JG20170311、JG2

0170312、JG20170313原料供應商為深圳歐諾批號20170201，除JG20170306、JG20170307的pH調節劑為10%無水檸檬酸的，其余pH調節劑為冰醋酸，調節后pH值分別為4.89、5.00、5.03、5.00、5.21、5.56、6.17，成品pH值（用0.9%氯化鈉溶液稀釋后測量）為2.92、2.94、3.36、3.28、2.98、3.06、3.25。

JG20170302～04批的pH調節劑為冰醋酸，JG20170305～07批的pH調節劑為無水檸檬酸，中間產品調節pH值（原液）至5.0左右，冰醋酸用量為6～7ml，10%無水檸檬酸用量為2.6～2.9ml。冰醋酸調節pH值的產品，成品檢測pH值（稀釋）約為2.95，不符合規定;無水檸檬酸調節pH值的產品，成品檢測pH值（稀釋）約為3.3符合規定。無水檸檬酸比冰醋酸調節的pH值穩定。為了找到冰醋酸調節pH值的合適范圍，進行了深入探索，再做試驗JG20170308～13，結果中間產品pH值（原液）調至6.0～6.2比較合適，成品pH值（稀釋后）約為3.2，冰醋酸用量為1.2ml。中間產品調節pH難測量，脫碳前測量基本穩定，脫碳過濾后測量波動很大。

3 實驗結果和分析

3.1 實驗結果（如表1）

3.2 結果分析

（1）有關物質：溫度控制在40～45℃后，雜質I峰仍被檢測出來;各雜質峰面積和偏高，歐諾原料較漢德原料的雜質I峰偏大;并且歐諾原料較漢德原料的雜質峰偏高，相同原料不同pH值的有關物質相近;并且用進口蓖麻油后，雜質峰減少。說明對有關物質影響最大的為原料。

（2）溶液顏色：選用藥用級的輔料及進口蓖麻油，溶液顏色變淺。

（3）pH值情況：試驗證明，無水檸檬酸比冰醋酸調節pH值穩定，冰醋酸調節pH值需將中間產品pH值（原液）調節至5.6～6.2，成品pH值（稀釋后）才符合規定。

4 結論

綜上所述，使用進口蓖麻油雜質峰減少溶液顏色變淺，不同原料對有關物質影響較大，用冰醋酸將中間產品pH值（原液）調節至5.6～6.2，成品pH值（稀釋后）符合規定，但是pH值測量相當不穩定，調節過程需相當謹慎，把握好冰醋酸的用量（約為體積1%），確保藥劑的安全性和有效性，以此來提高藥劑的質量，且此品種存在流動性差、難清潔、易揮發、生產過程中安全防范要求較高等問題，還待進一步解決。

參考文獻：

[1]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典2015年版二部[M].北京：中國醫藥科技出版社：1370.

[2]劉熹.紫杉醇注射液的質量控制及其臨床安全應用的探索性研究[D].山西醫科大學，2015.