中國臨床醫(yī)學(xué)研究發(fā)展現(xiàn)狀與未來展望

袁天蔚， 李萍萍， 李蘇寧， 尹軍祥， 范月蕾， 熊 燕， 陳書安， 范 玲*

1. 中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031 2. 中國生物技術(shù)發(fā)展中心，北京 100039

臨床醫(yī)學(xué)研究是連接基礎(chǔ)研究和醫(yī)學(xué)診療，實(shí)現(xiàn)研究成果轉(zhuǎn)化和應(yīng)用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1]。21世紀(jì)以來，臨床醫(yī)學(xué)研究的規(guī)模、技術(shù)水平、成果轉(zhuǎn)化取得巨大進(jìn)步，打破了單一學(xué)科研究模式的局限性，實(shí)現(xiàn)了學(xué)科領(lǐng)域交互融合的復(fù)雜醫(yī)學(xué)研究模式。研究人員得以更深入理解復(fù)雜疾病的本質(zhì)。在技術(shù)層面，分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、基因組學(xué)等學(xué)科理論和研究技術(shù)不斷更新和優(yōu)化，推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等新理念、新業(yè)態(tài)快速發(fā)展；信息工程、材料科學(xué)、影像學(xué)等深入滲透臨床治療，推動新型診斷技術(shù)、醫(yī)療設(shè)備、干預(yù)方法、治療藥物的問世與應(yīng)用。在醫(yī)療需求層面，人口結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境、生活方式等變化引發(fā)人類疾病譜的改變，慢性非傳染性疾病逐漸成為影響人類健康的主要因素。人們對臨床診療新技術(shù)、新手段的需求不斷增加，推動早診斷、早預(yù)防、早干預(yù)、早治療的技術(shù)和方法在臨床診療中的廣泛應(yīng)用。此外，醫(yī)療技術(shù)和疾病診療的臨床規(guī)范和指南不斷細(xì)化和改善，為臨床實(shí)踐提供更準(zhǔn)確的參照標(biāo)準(zhǔn)，推動醫(yī)學(xué)應(yīng)用向更加規(guī)范、透明、安全、協(xié)同的方向發(fā)展。

近年來，研究人員針對口腔癌[2]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[3]、中醫(yī)藥[4]等臨床專科情況開展了相關(guān)研究和分析，梳理了一些臨床專科的發(fā)展趨勢，解讀了專科領(lǐng)域的藥物研究、技術(shù)開發(fā)和流行病學(xué)研究。Qi等[5]統(tǒng)計(jì)了新藥臨床試驗(yàn)(investigational new drug，IND)和新藥上市申請(new drug application，NDA)情況，分析了中國藥物研發(fā)的市場活力。然而，目前對中國臨床醫(yī)學(xué)研究的系統(tǒng)性總結(jié)和梳理比較缺乏。一方面，由于臨床研究數(shù)量多、注冊和公示平臺分散，臨床研究結(jié)果質(zhì)量差異大等原因，難以找到合適的評價指標(biāo)來反映國家臨床研究的整體水平；另一方面，大部分統(tǒng)計(jì)分析僅針對臨床試驗(yàn)本身，針對基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果和技術(shù)產(chǎn)品應(yīng)用的研究相對較少。因此，本文嘗試從臨床醫(yī)學(xué)研究入手，對研究論文、試驗(yàn)項(xiàng)目、藥物研發(fā)等指標(biāo)進(jìn)行整理和分析，梳理臨床醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展現(xiàn)狀，為國家臨床醫(yī)學(xué)競爭力水平研究提供參考。

1 數(shù)據(jù)來源與分析

1.1 數(shù)據(jù)來源 本文統(tǒng)計(jì)并比較了中國及其他主要發(fā)達(dá)國家的臨床醫(yī)學(xué)論文及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。臨床醫(yī)學(xué)論文數(shù)據(jù)通過Web of Science核心合集和Web of Science-MEDLINE數(shù)據(jù)庫獲取；臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)通過美國臨床試驗(yàn)注冊中心ClinicalTrials.gov(http://www.clinicaltrials.gov/)和中國原食藥監(jiān)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(http://www.chinadrugtrials.org.cn/，簡稱“藥物公示平臺”)獲取。ClinicalTrials.gov是目前國際上開展注冊時間早、注冊數(shù)量大、注冊信息系統(tǒng)和國際學(xué)術(shù)認(rèn)可程度較高的平臺，也被視為透明化、規(guī)范化和國際化臨床試驗(yàn)注冊的典范[6]。2005年7月1日起，國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE)要求其成員期刊刊登的臨床試驗(yàn)論文必須在公共臨床試驗(yàn)注冊機(jī)構(gòu)注冊并公示[7]。“藥物公示平臺”涵蓋國內(nèi)外制藥企業(yè)在中國開展的所有藥物臨床研究。根據(jù)《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)信息平臺的公告》(2013年第28號)要求：“凡獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局臨床研究批件并在中國進(jìn)行的臨床研究(含生物等效性試驗(yàn)，藥代動力學(xué)試驗(yàn)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期試驗(yàn)等)均應(yīng)登陸信息平臺，按要求進(jìn)行臨床研究登記與信息公示”。

1.2 數(shù)據(jù)檢索方法 Web of Science-MEDLINE數(shù)據(jù)庫中，根據(jù)臨床醫(yī)學(xué)研究包含的內(nèi)容，即“人”的疾病發(fā)病機(jī)制、臨床應(yīng)用、流行病學(xué)與行為學(xué)研究、衛(wèi)生服務(wù)和產(chǎn)出等，檢索種群為“Humans”、發(fā)表年為2009—2018年的論文，并通過diagnosis、drug therapy、epidemiology、therapeutic use、surgery、therapy、adverse effects、drug effects、diagnostic imaging、prevention control、mortality、rehabilitation、nursing等MeSH限定詞進(jìn)行篩選；“Web of Science核心合集”中，在出版物名稱中對發(fā)表于NewEnglandJournalofMedicine(NEJM)、Lancet、JournaloftheAmericanMedicalAssociation(JAMA)和BritishMedicalJournal(BMJ)的論文進(jìn)行檢索。ClinicalTrials.gov平臺上，檢索“Study Start”為“01/01/2009 to 12/31/2018”的臨床試驗(yàn)；藥物公示平臺上，檢索2014—2018年登記的臨床試驗(yàn)。

2 中國臨床醫(yī)學(xué)研究概況

2.1 中國臨床醫(yī)學(xué)研究論文數(shù)量為全球第二 2009—2018年，Web of Science-MEDLINE數(shù)據(jù)庫共收錄臨床醫(yī)學(xué)論文3 340 115篇，其中2018年論文338 674篇；美國、中國、英國、日本、意大利是發(fā)文數(shù)量最多的5個國家，其中中國在2009—2018年共發(fā)表臨床醫(yī)學(xué)論文279 059篇，2018年發(fā)表42 048篇。中國臨床醫(yī)學(xué)論文數(shù)量的增速超過全球平均水平。自2012年起，中國發(fā)表臨床醫(yī)學(xué)論文數(shù)量超過英國，僅次于美國，位列第二(圖 1)。其中，腫瘤和消化系統(tǒng)疾病是臨床醫(yī)學(xué)研究論文最為集中的疾病領(lǐng)域。2018年，中國在腫瘤研究方面發(fā)表臨床醫(yī)學(xué)研究論文14 202篇，占33.8%；消化系統(tǒng)疾病論文數(shù)量為2 924篇，占7.0%。

圖1 2009—2018年美、中、英、日、意臨床醫(yī)學(xué)論文數(shù)量年度變化趨勢*

*2019年9月27日檢索，由于數(shù)據(jù)庫中MeSH限定詞標(biāo)引等問題，基于MeSH限定詞檢索的2018年全球臨床醫(yī)學(xué)研究論文數(shù)據(jù)可能有偏倚.數(shù)據(jù)來源：Web of Science-MEDLINE數(shù)據(jù)庫

2.2 中國研究人員在國際平臺登記的臨床研究項(xiàng)目數(shù)量列全球第三 2018年，ClinicalTrials.gov上登記的臨床研究項(xiàng)目數(shù)量為25 001項(xiàng)，其中中國參與或主持的臨床研究項(xiàng)目數(shù)量為1 782項(xiàng)，占7.1%，居于美國(8 605項(xiàng))和法國(1 885項(xiàng))之后，位列第三。2014以來，中國登記的臨床研究數(shù)量快速增長，干預(yù)性研究從2014年的959項(xiàng)增至2018年的1 409項(xiàng)，占全球干預(yù)性研究的比例從2014年的5.6%提升至2018年的7.1%；觀察性研究由2014年的233項(xiàng)增至2018年的373項(xiàng)，占全球觀察性研究的比例由2014年的5.1%提升到2018年的7.4%(圖2)。

圖2 2014—2018年中國研究人員在ClinicalTrials.gov平臺登記的臨床研究及全球占比

2.3 藥物公示平臺注冊的臨床試驗(yàn)數(shù)量在2014—2018年逐年增加 截至2019年1月16日，藥物公示平臺上共登記臨床試驗(yàn)10 326件，其中2018年共登記2 570件，較2017年增加42.8%(圖3)。

圖3 2014—2018年中國藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量變化趨勢*

3 中國臨床醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀及主要問題分析

3.1 中國高水平醫(yī)學(xué)研究論文數(shù)量有待提升NEJM、Lancet、JAMA、BMJ是臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高影響力的4類期刊。Web of Science核心合集數(shù)據(jù)顯示，2009—2018年，中國研究機(jī)構(gòu)在這4類期刊上共發(fā)表研究論文1 760篇，論文量從2009年的101篇增長至2018年的265篇，論文量排名也從全球第13位上升至第7位。2018年，美國研究人員共發(fā)表2 509篇，位列第一，中國研究人員在這4刊發(fā)表的論文數(shù)量為美國的10.6%。2018年在4刊上發(fā)表研究論文、會議摘要、社論材料等數(shù)量最多的3個中國機(jī)構(gòu)分別是北京大學(xué)(43篇)、香港中文大學(xué)(31篇)、復(fù)旦大學(xué)(29篇)，與哈佛大學(xué)(537篇)、牛津大學(xué)(163篇)等機(jī)構(gòu)相比仍有較大差距。

3.2 中國開展的國際多中心臨床試驗(yàn)多由跨國企業(yè)或外資企業(yè)主導(dǎo) 近年來，在中國開展的國際多中心臨床試驗(yàn)已從2014年的62項(xiàng)增長至2018年的86項(xiàng)，5年內(nèi)的平均增長率為7.7%。但其中85%的國際多中心臨床試驗(yàn)由跨國制藥企業(yè)或外資企業(yè)牽頭，中國醫(yī)藥企業(yè)和臨床研究機(jī)構(gòu)多以合作形式參與。2018年，僅由泰州君實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司、百濟(jì)神州生物科技有限公司、西藏晨泰醫(yī)藥科技有限公司、喜康(武漢)生物醫(yī)藥有限公司、青島百洋制藥有限公司、上海安必生制藥技術(shù)有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司等企業(yè)牽頭開展了13項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)。目前中國開展多中心臨床研究啟動整體耗時12～17個月，比發(fā)達(dá)國家多了4～9個月[8]。同時，中國還面臨研究管理碎片化、資源分散化等問題，一定程度上制約了多中心臨床研究的開展。

3.3 中國藥物臨床試驗(yàn)仍以化學(xué)藥物為主，生物制品數(shù)量較少 中國臨床藥物試驗(yàn)仍以化學(xué)藥物為主(圖3)，化學(xué)藥物的登記數(shù)量從2014年的416件上升至2018年1 690件；化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)登記數(shù)量占當(dāng)年藥物臨床試驗(yàn)登記總數(shù)的比例從2014年的64.1%升至2018年的82.4%。生物制品從2014年的113件增至2018年的317件，臨床試驗(yàn)登記數(shù)量從2014年的17.4%降至2018年的15.5%。相較于化學(xué)藥物，生物制品具有更大的市場潛力和市場收益。2017年，全球銷售額最高的100種藥物中，生物制品數(shù)量僅占25%，但其銷售總額占比達(dá)49%[9]。預(yù)計(jì)2024年全球百強(qiáng)藥物中，31%為生物制品。目前，中國臨床試驗(yàn)階段的生物制品占比較低。

3.4 中國創(chuàng)新藥物數(shù)量與美國差距明顯 從創(chuàng)新藥物來看，2009—2018年，中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)共批準(zhǔn)71個1類新藥(按申請受理號計(jì)算)。2018年，NMPA批準(zhǔn)了和記黃埔醫(yī)藥(蘇州)有限公司的呋喹替尼膠囊、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的馬來酸吡咯替尼片、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司的鹽酸安羅替尼膠囊等10個國產(chǎn)1類新藥。而2009—2018年美國FDA 藥品評價與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)共批準(zhǔn)355個首創(chuàng)新藥，2018年批準(zhǔn)59個首創(chuàng)新藥(圖4)[10]。中國新藥數(shù)量與美國差距明顯，且尚未形成穩(wěn)定的產(chǎn)出發(fā)展趨勢，新藥研發(fā)瓶頸還有待突破。

圖4 2009—2018年美國和中國新藥審批情況*

3.5 中國藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)占比逐年下降 Ⅲ期臨床研究處于藥品研發(fā)流程的中后端，是大規(guī)模評價和驗(yàn)證醫(yī)藥產(chǎn)品安全性和有效性的研究。進(jìn)入Ⅲ期臨床研究的藥物更接近上市生產(chǎn)。藥物公示平臺顯示，在中國開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)從2014年的188件增長至2018年的218件。與Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)量的增速相比，Ⅲ期臨床試驗(yàn)的增速較慢，藥物公示平臺中Ⅲ期臨床試驗(yàn)占當(dāng)年臨床試驗(yàn)的比例由2014年的29.0%降至2018年的10.6%。

3.6 中國臨床醫(yī)學(xué)研究成果對國際診療標(biāo)準(zhǔn)或臨床規(guī)范的貢獻(xiàn)度有待提高 隨著臨床醫(yī)學(xué)研究水平的不斷提升，中國在制定具有國際影響的臨床標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和指南方面取得了一定進(jìn)展，大量醫(yī)學(xué)成果被國際臨床醫(yī)學(xué)指南采納，中國研究成果顯示出越來越高的國際影響力。例如：北京天壇醫(yī)院王擁軍教授團(tuán)隊(duì)的“輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者早期應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷”研究(簡稱“CHANCE”研究)的多項(xiàng)成果[11-12]被寫入美國“2018急性缺血性腦卒中早期管理指南”[13]。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)為亞洲晚期腸癌患者提供的新二線化療標(biāo)準(zhǔn)方案，被亞洲結(jié)直腸癌指南采納[14]；中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)關(guān)于新一代藥物洗脫支架術(shù)后雙聯(lián)抗血小板療程的研究成果被《2017年歐洲冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南》引用[15]；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院提出肝纖維化預(yù)后動態(tài)變化病理“北京標(biāo)準(zhǔn)”[16]；中國科學(xué)家牽頭制定中藥復(fù)方臨床試驗(yàn)報告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[17]；世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會發(fā)布首個國際中醫(yī)藥專病指南，即《國際中醫(yī)藥糖尿病診療指南》。但總體上來看，中國臨床醫(yī)學(xué)研究成果對國際疾病診治標(biāo)準(zhǔn)或臨床規(guī)范的貢獻(xiàn)度比較有限，臨床醫(yī)學(xué)研究質(zhì)量仍有很大的提升空間。

4 對策建議與未來展望

當(dāng)前，中國正處在臨床醫(yī)學(xué)研究水平快速提升的關(guān)鍵時期。近10年間，在國家的高度重視和科研人員的共同努力下，中國臨床醫(yī)學(xué)研究得以快速發(fā)展，研究成果不斷涌現(xiàn)，臨床研究創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)也初步形成。然而，與美國等醫(yī)學(xué)科技發(fā)達(dá)國家相比，中國臨床醫(yī)學(xué)研究創(chuàng)新能力還比較薄弱，缺少高質(zhì)量、系統(tǒng)性的臨床醫(yī)學(xué)研究和具有全球影響力的研究成果，醫(yī)學(xué)科技和成果轉(zhuǎn)化能力也亟待提高。

4.1 加強(qiáng)國家布局和科技投入，提升臨床醫(yī)學(xué)研究創(chuàng)新能力 “十三五”以來，中國在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域部署了“重大慢性非傳染性疾病防控研究”“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”國家重點(diǎn)專項(xiàng)。2018年度立項(xiàng)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)總額12.82億元(RMB)。但臨床醫(yī)學(xué)研究往往具有患者入組慢、隨訪時間長等特點(diǎn)，部分研究項(xiàng)目存在驗(yàn)收時難以達(dá)到研究終點(diǎn)等問題，建議：進(jìn)一步加強(qiáng)對臨床醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的科技投入，針對嚴(yán)重危害人口健康的腫瘤和心腦血管疾病等進(jìn)行系統(tǒng)布局和長期持續(xù)支持；鼓勵開展臨床問題導(dǎo)向的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，建立醫(yī)療機(jī)構(gòu)與基礎(chǔ)研究機(jī)構(gòu)的交流合作機(jī)制，提升臨床醫(yī)學(xué)創(chuàng)新能力；面向臨床醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)和產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)行前瞻部署，推動臨床研究成果向應(yīng)用轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化。

4.2 重視高質(zhì)量臨床研究，加強(qiáng)高層次、復(fù)合型臨床醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng) 高質(zhì)量臨床研究有助于滿足和保障人民群眾對醫(yī)療健康的新需求，為醫(yī)療水平提升和規(guī)范化提供能力支撐，對打造可持續(xù)發(fā)展的、具備國際競爭力的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)至關(guān)重要[18]。高層次、復(fù)合型人才團(tuán)隊(duì)是提高臨床醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)。目前，中國有能力開展高質(zhì)量臨床研究的人員及機(jī)構(gòu)有待增加。2020年全球高等教育研究機(jī)構(gòu)QS(Quacquarelli Symonds)發(fā)布的全球高校“生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)”排名顯示，哈佛大學(xué)、牛津大學(xué)、劍橋大學(xué)位列前三。北京大學(xué)排名全球第58位，復(fù)旦大學(xué)排名全球第81位，上海交通大學(xué)、清華大學(xué)位列100～150名，中國的生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)教育仍有很大提升空間。同時，國內(nèi)的醫(yī)學(xué)教育范圍通常比較狹窄，主要集中在如何為患者治病，而忽視臨床研究。建議鼓勵學(xué)科交叉融合，鼓勵針對社會影響較大的重大疾病開展臨床研究，改善科研評價體系，支持研究人員開展或參與系統(tǒng)性研究。

4.3 加強(qiáng)國家臨床醫(yī)學(xué)研究創(chuàng)新體系建設(shè)，促進(jìn)資源共享 為了加強(qiáng)醫(yī)學(xué)資源的流動和融合，全球主要國家紛紛建立了機(jī)構(gòu)間、地區(qū)間的協(xié)同合作網(wǎng)絡(luò)體系和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，實(shí)現(xiàn)不同級別、不同功能的團(tuán)隊(duì)合作，在共享研究資源、規(guī)范臨床過程、集成化協(xié)同合作方面進(jìn)行積極探索，旨在提高臨床研究的效率和質(zhì)量，推動科學(xué)成果向產(chǎn)業(yè)端轉(zhuǎn)移。中國正在大力建設(shè)國家臨床醫(yī)學(xué)中心等轉(zhuǎn)化研究機(jī)構(gòu)。截至2019年6月，中國已在20個臨床專科領(lǐng)域建立了50家國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心，并將繼續(xù)擴(kuò)大至100家，最終形成中國臨床研究的“國家隊(duì)”，整合管理臨床資源，完善臨床共識和標(biāo)準(zhǔn)體系，推動成果和技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，并利用臨床中心的優(yōu)勢進(jìn)行區(qū)域網(wǎng)絡(luò)輻射和發(fā)揮社會效益。

本文的不足之處與局限性：ClinicalTrails.gov和藥品公示平臺尚未完全覆蓋全球及中國機(jī)構(gòu)開展的所有臨床研究。不同臨床研究登記平臺的公示界面和檢索方法不同，基于特定檢索途徑獲得的檢索結(jié)果可能與實(shí)際情況存在一定差距，難免會遺漏一些臨床研究信息。由于中國醫(yī)療器械審批數(shù)據(jù)信息有限，本文尚未對醫(yī)療器械進(jìn)行深入分析。

綜上所述，近年來中國在臨床醫(yī)學(xué)研究方面取得了初步成效，但仍缺乏高質(zhì)量、系統(tǒng)性的臨床醫(yī)學(xué)研究體系和具有全球影響力的研究成果。未來，仍需要進(jìn)一步加強(qiáng)對臨床醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的頂層設(shè)計(jì)，進(jìn)一步促進(jìn)臨床研究與基礎(chǔ)研究的轉(zhuǎn)化結(jié)合以及跨學(xué)科交叉融合，激發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈各端的科技創(chuàng)新活力，推動醫(yī)學(xué)成果轉(zhuǎn)化，助力早日實(shí)現(xiàn)健康中國戰(zhàn)略。