兒童激素耐藥型腎病綜合征合并星形諾卡菌腦膿腫1例

余麗春，李倩，陳元，王京，孫書珍

山東大學附屬省立醫院小兒腎臟風濕免疫科， 濟南 250021

諾卡菌病是一種少見的由諾卡菌引起的感染性疾病。該病以肺部感染最為多見，亦可經血源播散至腦、皮膚、心臟、肝、腎等臟器?；颊咄性l或繼發性免疫力低下病史，病原學證據是診斷本病的金標準。本病少見，且患者多為成人，兒童中鮮有報道，故往往因忽視而造成誤診或延遲診斷。本文對本院小兒腎臟風濕免疫科收治的1例兒童局灶節段性腎小球硬化癥合并星形諾卡菌(Nocardiaasteroides，N.asteroides)腦膿腫的診治經過進行報道，總結經驗教訓以提高對該病的認識。

1 臨床資料

患兒，男，8歲，因“尿異常5月余”第3次入院。5個月前在外院診斷為原發性腎病綜合征，用足量潑尼松治療1個月尿蛋白未轉陰。4個月前出現言語不清，當時診斷為“多發腦梗死”(此次入院時已無神經系統異常臨床表現)。先后應用潑尼松〔平均1.15 mg/(kg-1·d-1)〕治療3月余，甲潑尼龍〔平均0.5 mg/(kg-1·d-1)〕治療2月余，尿蛋白始終波動于2+～3+，目前口服甲潑尼龍20 mg qd〔1 mg/(kg-1·d-1)〕。這次為行腎穿刺活檢入院。

1.1 入院查體

神志清，精神一般。全身無水腫，咽部充血，心、肺及腹部檢查未見異常。神經系統檢查無陽性體征。輔助檢查：血清白蛋白16.4 g/L，總膽固醇7.09 mmol/L，FIB 9.8 g/L，尿蛋白3+。細胞免疫功能：CD3+T細胞32.9%↓，CD3+CD4+T細胞10.7%↓，CD3+CD8+T細胞22.22%，CD16+CD56+NK細胞7.93%，CD19+B細胞 58.58%↑，CD4+/CD8+T細胞0.48↓。外周血白細胞11.46×109/L，血小板 305×109/L，血紅蛋白137 g/L，中性粒細胞68.2%?？筄、免疫球蛋白、補體3、補體4、乙肝病毒6項、抗HIV抗體、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、銅藍蛋白均無異常。

1.2 影像學檢查

入院4個月前顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示雙側頂葉及左側顳、枕葉多發片狀長T1、長T2異常信號灶，FLAIR呈高信號，符合梗死磁共振表現(考慮靜脈性梗死可能性大)(圖1 A、1B)。1月后復查顱腦MRI：病變范圍較前明顯縮小，彌散受限程度較前減輕(圖1C、1D)。

1.3 入院診斷

① 原發性腎病綜合征(激素耐藥型)； ② 腦梗死恢復期。

Abnormal signals in the bilateral parietal lobe 4 months ago (red arrow). Lesions revealed hyperintense signals on Fluid attenuated inversion recovery sequence (A) and Diffusion-weighted imaging(B). Lesions at 1 months follow-up was significantly reduced in extent (C and D).

圖1 入院前顱腦MRI顯示多發異常信號

Fig.1 The brain MRI of the 8-year-old child with primary nephrotic syndrome

2 診療經過

入院后第3天在B超引導下行腎穿刺活檢，病理結果提示局灶節段性腎小球硬化癥(經典型)。腎穿刺后第4天，患兒開始發熱，次日出現抽搐，表現為眼睛向右斜視，右側口角抽動，伴嘔吐。

2.1 查體

雙眼瞼略水腫，頸部略抵抗，雙肺可聞及少許水泡音，雙側巴氏征(+)。立即給予鎮靜治療，抽搐持續約半分鐘后緩解，緩解后入睡。測血壓111/67 mmHg，急行顱腦MRI，結果為雙側頂葉、左側額葉、左側丘腦可見多發斑片狀長T1、長T2異常信號，FLAIR呈高信號。彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)(B=1 000)示以上病灶呈明顯高信號，與3個月前相比原有顳葉、枕葉病灶消失，雙側頂葉病灶范圍較前增大，左側額葉與左側丘腦為新發病灶(圖2A、2B)。

外周血白細胞9.02×109/L、血紅蛋白127 g/L、血小板195×109/L，中性粒細胞百分比85%，降鈣素原0.201 ng/ml；血清白蛋白21 g/L↓，總膽固醇6.8 mmol/L↑，電解質及心肌酶無明顯異常；凝血6項：改良D-二聚體2.57 mg/L↑，PT 9.8 s↓，FIB 7.19 g/L↑；尿蛋白2+。

胸部X光片：未見異常。

Lesions revealed hyperintense signals on fluid attenuated inversion recovery sequence (A and C) and diffusion-weighted imaging (B, D and F). On administration of gadolinium contrast, enhancement of the peripheral rim was noted (E).

圖2 顱腦MRI顯示多發異常信號

Fig.2 The brain MRI revealed multiple lesions in bilateral parietal lobe (red arrow)

在繼續給予甲潑尼龍治療原發病的基礎上，加用頭孢曲松抗感染，更昔洛韋抗病毒，肝素抗凝，甘露醇和甘油果糖降顱壓，間斷輸注丙種球蛋白治療?；純喝苑磸透邿?，寒戰明顯，時有頭痛，且出現血壓升高。發熱第5天行腰椎穿刺，腦脊液示無色清晰液體，有核細胞計數400×106/L，多個核細胞78%，蛋白定量0.23 g/L，糖2.65 mmol/L，氯化物125 mmol/L，抗酸桿菌涂片染色及脫落細胞學檢查無異常，診斷為“化膿性腦膜炎”。頭孢曲松加量至100 mg/(kg-1·d-1)，并加用萬古霉素抗感染治療。更昔洛韋應用7 d后停用，痰培養及血培養結果未見異常。腦脊液培養1周結果顯示衣氏放線菌，故停用萬古霉素，換用大劑量青霉素聯合頭孢曲松抗感染。胸部計算機斷層掃描(computed tomography，CT)檢查顯示：左側上下肺葉內均可見多個斑片狀密度增高影，邊界不清，密度不均勻，可見空氣支氣管征，提示左肺炎癥。治療5 d后，患兒仍持續高熱伴頭痛，病情無好轉，復查腦脊液示有核細胞計數 2 325×106/L，多個核細胞85%，蛋白定量0.78 g/L，糖2.29 mmol/L，氯化物122 mmol/L，培養陰性。停用頭孢曲松(應用16 d)，換用美羅培南聯合大劑量青霉素抗感染。1周后第3次腰椎穿刺復查腦脊液，有核細胞計數741×106/L，單個核細胞20%，多個核細胞80%，蛋白定量0.63 g/L, 糖3.02 mmol/L，氯化物125 mmol/L。腦脊液復查結果較前好轉，故繼續治療2周。復查顱腦MRI，結果為雙側頂葉、左側丘腦可見多發斑片狀長T1、長T2異常信號，FLAIR呈高信號，DWI(B=1 000)示以上病灶呈明顯高信號，病灶范圍較前略縮小，左頂葉病變范圍約1.0 cm×0.8 cm(圖2C、2D)。請小兒神經科會診，結合臨床表現及其他輔助檢查結果，考慮為化膿性腦膜炎并發腦膿腫。

由于患兒的臨床癥狀無明顯好轉，與患兒家屬充分溝通并做好準備工作后，于顱腦MRI復查后第3日在神經外科的協助下做左頂葉腦膿腫穿刺，抽出膿性液體約0.5 ml。穿刺液培養結果提示為星形諾卡菌?？股胤桨笧槊懒_培南+復方新諾明，氟康唑預防真菌感染。患兒體溫逐漸恢復正常，頭痛減輕。調整方案3 d后第4次腰椎穿刺復查腦脊液，結果為有核細胞計數348×106/L，單個核細胞89%，蛋白定量0.70 g/L, 糖2.84 mmol/L，氯化物119 mmol/L。治療2周后顱腦MRI復查，結果為左側丘腦、雙側頂葉見多發不規則形長T1、長T2異常信號，FLAIR呈高信號，DWI示以上病灶呈明顯高信號，注入GD-DTPA后病灶呈環形強化，病變范圍較前減小(圖2E、2F)。繼續治療2周后家屬要求出院，出院后不久失訪。

2.2 出院診斷

①原發性腎病綜合征(激素耐藥，局灶節段性腎小球硬化癥); ②腦梗死恢復期; ③化膿性腦膜炎合并腦膿腫(星形諾卡菌感染); ④肺炎。

表1 患兒入院后腦脊液檢查結果

Tab.1 Cerebrospinal fluid examination results after admission

腦脊液檢查時間腦脊液檢查項目有核細胞數(106/L)多個核細胞(%)蛋白定量(g/L)葡萄糖(mmol/L)氯(mmol/L)細菌培養第1次(入院第12天)400780.232.65125衣氏放線菌第2次(入院第23天)2325850.782.29122無細菌生長第3次(入院第30天)741800.633.02125無細菌生長第4次(入院第57天)348110.702.84119無細菌生長

3 討論

諾卡菌病是少見的由諾卡菌屬侵犯人體所引起的局限性或播散性的感染性疾病。以往報道諾卡菌感染好發于免疫功能低下患者，如器官移植受者、血液系統惡性腫瘤患者、艾滋病患者、長期接受糖皮質激素或細胞毒藥物治療者等[1]。有文獻報道神經系統損傷是中樞神經系統諾卡菌感染的危險因素之一[1]。本例患兒原發病為腎病綜合征，尿蛋白持續出現，未得到緩解，長期應用糖皮質激素治療，并發腦梗死，存在感染諾卡菌的高危因素。

諾卡菌為土壤腐生菌，革蘭染色陽性，抗酸染色弱陽性，有細絲狀分枝，屬專性需氧菌。放線菌屬與諾卡菌屬同屬于放線菌目，兩者在形態學上有時很難區分。當采取針對放線菌感染的治療方案時，患兒的臨床癥狀并沒有改善，且復查腦脊液細胞數較前明顯升高，推斷該患兒可能存在諾卡菌感染。

Anagnostou等[1]回顧分析了文獻報道的84例中樞神經系統諾卡菌病患者，發現星形諾卡菌是引起中樞神經系統感染最常見的致病菌種(35%),其次為鼻疽諾卡菌(Nocardiafarcinica，N.farcinica)(19%)及蓋爾森基興諾卡菌(Nocardiacyriacigeorgica，N.cyriacigeorgica)(6%)。諾卡菌可經過呼吸道、破損的皮膚傷口或消化道侵入人體并發生播散，其中肺、腦、皮膚和皮下組織是膿腫最易形成的部位，又以原發肺諾卡菌病最為多見[1-2], 而血行播散可引起廣泛的系統性感染。中樞神經系統諾卡菌病主要因肺部感染的諾卡菌經血液循環傳播到腦而致病[3]。也有文獻報道不少病例是原發性腦諾卡菌病[1,4]。

腦部膿腫是中樞神經系統諾卡菌病最常見的臨床表現，還可表現為腦膜炎、腦室炎、脊髓受累、脊椎膿腫等[1, 4]，具體的癥狀和體征多種多樣，無特異性，局部神經功能異常、頭痛、發熱、意識障礙及抽搐最常見，其他少見的表現包括視覺異常、惡心嘔吐、共濟失調、摔倒、腦膜刺激征、多尿、尿失禁及人格改變等在文獻中均有報道[1, 4]。影像學表現也無特異性，顱腦CT或者MRI可表現為單發或多發的環狀強化病灶，常常會被誤診為腫瘤或其他病原引起的腦膿腫。在大多數情況下，確診需要獲得膿液或者其他感染部位標本培養結果，找到諾卡菌感染的證據。培養需要比較長的周期，通常為5～21 d。

正是本病的臨床及影像學表現均無特異性致使早期診斷頗為不易，常常因診斷延遲甚至誤診而導致較高的病死率。Anagnostou等[1]報道5例患者因診斷不明給予經驗性治療，其中4例死亡，1例病情反復。因此當懷疑諾卡菌感染時應積極獲取標本進行培養，延長培養時間以明確病原并進行針對性治療。目前對于菌株的鑒定，聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)是相對更精確、可靠的方法[3]。

本例患兒胸部CT示左肺炎癥，影像學表現并無特異性，痰培養及血培養均無陽性發現，因此該患兒肺部感染的病原體到底是與顱內感染為同一菌株抑或是其他病原體仍是未知數。該患兒4個月前曾診斷為“腦梗死”。本次發病表現為發熱、抽搐、頭痛，考慮到患兒長期應用糖皮質激素，免疫力低下，此次出現高熱、抽搐，顱內感染的診斷尚不能排除。在患兒病情較前平穩后行腰椎穿刺，經腦脊液檢查，確定“化膿性腦膜炎”的診斷，給予強有力的抗生素治療，然而效果并不理想。根據腦脊液培養顯示衣氏放線菌，更換抗生素為大劑量青霉素聯合美羅培南，治療后患兒仍然持續發熱伴頭痛。顱腦MRI復查示多發腦膿腫，通過腦膿腫穿刺液培養找到致病菌。為了更加明確診斷，此次細菌鑒定結合了形態學和PCR測序分析，最終確認為星形諾卡菌感染，根據藥敏實驗的結果，更換抗生素治療方案后，取得了良好的治療效果。

中樞神經系統諾卡菌病的治療包括全身治療與局部治療2個方面。①全身治療：抗生素的選擇需要根據細菌藥敏結果及藥物是否能在腦脊液中達到有效的抗菌濃度來決定。在臨床實踐中，中樞神經系統諾卡菌病的初始治療是經驗性治療。推薦TMP-SMZ聯合頭孢曲松或亞胺培南，如果患者出現對磺胺類藥物過敏或者不能耐受副作用以及因耐藥而療效欠佳的情況，可根據藥敏試驗選擇二線藥物，如頭孢曲松聯合米諾環素、氟喹諾酮或阿米卡星等，對其他藥物治療無效或由于嚴重不良反應被迫停止用藥的諾卡菌病可換用利奈唑胺治療[2, 5-6]。諾卡菌感染病程較長且有復發傾向，抗生素使用療程需要至少6周以上。對中樞神經系統感染者，抗生素使用療程推薦至少12個月以上以防止復發[7-8]。②局部治療：包括抽膿和手術切除。Lee等[9]報道僅進行抽膿治療的方法對大多數諾卡菌腦膿腫的患者是安全、有效的。然而Mamelak等[10]回顧分析了文獻報道的120例諾卡菌腦膿腫患者后得出結論，單發膿腫的總病死率為33%，然而僅僅進行抽膿治療的患者病死率高達50%。因此，完全切除膿腫或者經神經外科進行膿腫引流后，根據藥敏結果，選擇敏感抗生素并長期治療和監測可以防止復發，改善預后[11]。雖然腦諾卡菌病的最佳治療方案還未確立,但在臨床上，大多數患者需要全身治療和局部治療相結合，多種抗生素聯合應用以提高治愈率[11-12]。本例患兒的病原明確后，及時調整抗生素治療方案，患兒體溫逐漸恢復正常，頭痛減輕，病情好轉后出院。遺憾的是患兒最終失訪，預后不詳。

4 結語

腎病綜合征患兒在應用激素及免疫抑制劑治療過程中如出現化膿性炎癥及常規抗生素療效差，應高度警惕諾卡菌病及其他機會性感染的可能。本病的臨床及影像學表現均無特異性，容易造成診斷延遲甚至誤診而導致較高的病死率。微生物鑒定方面提倡形態學結合分子生物學診斷，可以提高鑒定的準確性。全身治療和局部治療相結合，根據藥敏結果選擇敏感抗生素并足療程治療和監測可以防止復發，改善預后。