2019諾貝爾生理學或醫學獎頒出，三位獲獎者“聯手”破解氧氣感應機制謎題

文／房琳琳 何 屹 實習生 張臨謙

今年諾貝爾獎獲得者的開創性發現，解釋了生命中最重要的氧氣適應過程的機制，為我們了解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。他們的系列成果，也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

氧氣的化學式為O2，約占地球大氣的五分之一。氧氣對動物生命至關重要，幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣，將食物轉化為有用的能量。1931年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者奧托·沃伯格揭示出，這種轉換是酶促過程。

在進化過程中，生命體發展了確保向組織和細胞充分供氧的機制。頸動脈作為大血管，包含專門的細胞，可以感應血液中的氧氣含量。1938年的諾貝爾生理學或醫學獎成果發現，頸動脈體進行血氧感知后，通過與大腦直接通信來控制呼吸頻率。

缺氧誘導因子被發現

除了對低氧水平（低氧）進行頸動脈體控制的快速適應外，還有其他一些基本的生理適應性。對缺氧的關鍵生理反應是促紅細胞生成素（EPO）激素水平的升高，這會導致紅血球產量的增加（促紅細胞生成）。激素控制紅細胞生成的重要性在20世紀初就已為人所知，但是這種過程如何由氧本身控制仍然是個謎。

格雷格·塞門扎研究了EPO基因，以及如何通過改變氧氣含量來調節它。通過使用基因修飾的小鼠，顯示了位于EPO基因旁邊的特定DNA片段介導了對缺氧的反應。

彼得·拉特克利夫爵士還研究了EPO基因的氧依賴性調節，兩個研究小組都發現，幾乎所有組織中都存在氧傳感機制，而不僅存在于通常產生EPO的腎細胞中。這些重要發現表明，該機制在許多不同的細胞類型中是通用的。

塞門扎希望確定介導這種反應的細胞成分。在培養的肝細胞中，他發現了一種蛋白質復合物，該復合物以一種依賴氧氣濃度的方式與上述DNA片段結合。他稱這種復合物為缺氧誘導因子（HIF）。塞門扎致力于純化這種誘導因子，并作出了包括鑒定編碼HIF基因在內的關鍵發現。

1995年，他發現缺氧誘導因子由兩種不同的DNA結合蛋白組成，這兩者分別被命名為HIF-1a和ARNT。由此，研究人員可以著手探索整個氧傳導機制的參與部分和其工作機理了。

林道氏病竟成“合作伙伴”

當氧氣水平很高時，細胞中幾乎不含HIF-1α。但是，當氧含量低時，HIF-1α的量增加，因此它可以結合并調節EPO基因以及其他具有HIF結合DNA片段的基因（如圖）。

幾個研究小組表明，通常能迅速降解的HIF-1α在缺氧條件下降解減緩。然而，在正常氧氣水平下，一種被稱為蛋白酶體的細胞機器也會降解HIF-1α。在這種情況下，一種小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中，而泛素的主要功能是標記需要分解掉的蛋白質。但泛素如何以氧依賴的方式結合HIF-1α，仍然是一個核心問題。

答案來自一個意想不到的方向。

在塞門扎和拉特克里夫探索EPO基因調控的同時，癌癥研究人員小威廉·凱林正在研究一種遺傳綜合征，即馮·希佩爾·林道氏?。╒HL疾病）。這種遺傳疾病會導致遺傳性VHL突變的家庭罹患某些癌癥的風險急劇增加。

凱林的研究表明，VHL基能因編碼一種可預防癌癥發作的蛋白質，而缺乏功能性VHL基因的癌細胞會異常高水平表達低氧調節基因，但當VHL基因重新引入癌細胞后，則恢復了正常水平。

這是一個重要線索，表明VHL以某種方式參與了對缺氧反應的控制。然后，拉特克利夫和他的研究小組又做出了一個關鍵發現：證明VHL可以與HIF-1α物理相互作用，并且是正常氧水平下降解所必需的。這一成果最終將VHL與HIF-1α直接聯系起來。

闡明氧氣感應機制

然而，科學家仍然缺少對氧含量如何調節VHL與HIF-1α之間相互作用的理解。

對這一答案的搜索，集中在HIF-1α蛋白的特定部分，而HIF-1α蛋白已知對VHL降解很重要。凱林和拉特克里夫都懷疑，氧感測作用機制的關鍵，應該在該蛋白結構域中的某個位置。

2001年，在兩篇同時發表的文章中，他們表明，在正常的氧氣水平下，羥基會在HIF-1α的兩個特定位置處添加。

這種蛋白質修飾被稱為脯氨酰羥化，使VHL能夠識別并結合到HIF-1α，由于參與到這一修飾中的脯氨酰羥化酶是對氧敏感的，因此這一發現解釋了正常氧水平下VHL控制HIF-1α降解的過程。

拉特克里夫等人的進一步研究，確定了負責這一關鍵機制的脯氨酰羥化酶。他們的研究還表明，HIF-1α的基因激活功能受氧依賴性羥基化作用的調節。

至此，今年的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者們，已經闡明了氧氣感應機制，并展示了其工作原理。

氧氣調節機制直接影響生理和病理

由于這些諾貝爾獎獲得者的開創性工作，我們對不同的氧氣水平如何調節基本的生理過程了解更多。

氧傳感機制能使細胞適應低氧水平的新陳代謝。劇烈運動時的肌肉細胞就是一個例子。氧感測控制的適應性案例，還包括新血管的產生和紅細胞的產生；我們的免疫系統和許多其他生理功能也可以通過氧感應機制進行微調；甚至在胎兒發育過程中，對于控制正常的血管形成和胎盤發育，氧氣傳感也被證明是必不可少的。

氧感測是許多疾病的核心。例如，患有慢性腎功能衰竭的患者通常由于EPO表達降低而患有嚴重的貧血。而這項研究表明，EPO由腎臟中的細胞產生，對于控制紅細胞的形成至關重要。

此外，氧調節機制在癌癥中具有重要作用。在腫瘤中，利用氧氣調節機制刺激血管形成并重塑新陳代謝，從而使癌細胞有效增殖。

在學術機構的實驗室和制藥公司中，科學家正在努力，希望開發出可以通過激活或阻斷氧氣感應機制來干擾不同疾病狀態的藥物。