多囊卵巢綜合征患者易合并自身免疫性甲狀腺疾病的相關機制研究進展

南文惠,龍 杰,董夢姣,邱 陽

(中國醫科大學附屬盛京醫院第二內分泌科,沈陽 110022)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)于1935年首次被提出,以持續性無排卵或稀發排卵、高雄激素血癥或高雄激素臨床表現、多囊卵巢形態為主要特征,是一種常見的婦科內分泌疾病,育齡期婦女的患病率約為10%[1],不僅導致女性內分泌功能紊亂、不孕,還可導致女性患2型糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停、非酒精脂肪肝、子宮內膜癌以及抑郁、焦慮的風險增加[2-4]。

自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid diseases,AITD)是一種典型的器官特異性自身免疫性疾病,異常甲狀腺細胞、異常抗原呈遞細胞以及異常 T細胞之間的異常相互作用形成了靶向甲狀腺抗原的非典型自身免疫反應的基礎。臨床上,AITD以毒性彌漫性甲狀腺腫和橋本甲狀腺炎最多見。AITD主要依靠自身特異性抗體(甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺激素受體抗體)和甲狀腺超聲檢查診斷。AITD的病因復雜,涉及遺傳、淋巴細胞紊亂、碘攝入等多種環境因素。

大量研究顯示,PCOS患者存在自身免疫易感性,可能存在抗卵巢自身抗體、抗組蛋白和抗雙鏈DNA抗體等自身免疫性抗體,提示有合并免疫相關性疾病的傾向,尤其是AITD[5-6]。成海英等[7]研究發現，PCOS患者甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體的水平以及甲狀腺超聲結果異常的比例顯著高于對照組,且差異有統計學意義；Romitti等[8]的Meta分析顯示,PCOS女性中存在較高的AITD風險；Ding等[9]進行的系統回顧性和薈萃分析顯示，PCOS婦女的臨床甲狀腺功能減退癥風險與對照組的總優勢比為2.87,提示PCOS 與臨床甲狀腺功能減退癥的發病風險增加密切相關,可能與AITD相關。上述研究提示PCOS患者易合并AITD的發生,目前PCOS易合并AITD的機制尚不明確,現對其可能的機制進行綜述。

1 PCOS易合并AITD的可能機制

1.1遺傳因素 目前,一致的觀點認為PCOS具有強烈的遺傳傾向，可能為常染色體顯性遺傳或性染色體連鎖顯性遺傳、多基因遺傳,不完全遵守孟德爾遺傳定律。已有研究證實PCOS存在家族聚集性[10],與PCOS發病相關的易感基因涉及神經內分泌、代謝和生殖等方面[11]。AITD亦表現出強烈的家族聚集現象[12],多種易感基因以及基因多態性可能參與AITD的發病機制[13]。目前尚未發現引發PCOS與AITD共同的易感基因,隨著未來研究的深入可能發現共同的易感基因。

1.2性激素紊亂 雌激素通過促進白細胞介素(interleukin，IL)-6的合成參與免疫反應；而孕激素可能抑制巨噬細胞增殖、IL-6合成以外周抗體的產生[14]。研究表明，孕激素具有一定抑制CD4+T細胞增殖和Th1細胞反應的能力[15]；雄激素在免疫性疾病中作為保護因素,與大部分免疫系統元件減少、抑制性T細胞活性增強、Th1細胞反應促進以及CD8細胞激活有關[16]。

Arduc等[17]研究顯示，PCOS患者甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體的水平較高,雌激素/孕酮、雌激素的升高可能直接與PCOS患者較高的甲狀腺過氧化物酶抗體水平有關。PCOS患者可表現為無排卵周期、孕激素水平低、雌激素/孕酮較高，雌激素具有免疫刺激活性，而缺乏孕激素的抑制作用會導致過度刺激的免疫狀態，這可能會增加對自身免疫性疾病的易感性，導致AITD的發生。雖然雄激素可以提供針對自身免疫疾病的保護作用，但雄激素對PCOS患者免疫系統的保護作用可能不足以預防自身免疫性疾病的發生[18]。

1.3腸道菌群失調 人類腸道內各菌群間相互制衡，維持一定的比例，共同維護腸道內環境穩定，穩定的腸道菌群環境與人類代謝、炎癥以及免疫密切相關。腸道菌群失調導致腸黏膜通透性增加，致使脂多糖和細菌進入體循環，激活宿主免疫系統，引發慢性炎癥反應，損害胰島素受體功能，引發胰島素抵抗狀態。由此產生的高胰島素血癥會干擾卵泡發育，同時卵巢的睪丸細胞生成過量的雄激素，從而導致PCOS的無排卵或寡排卵、雄激素過多以及卵巢囊腫3種經典特征[19]。已有研究證明，長期腸道菌群失調狀態下，血漿細菌脂多糖的水平升高，引發促炎癥細胞因子分泌，從而影響胰島素的作用[20]。

PCOS患者存在腸道菌群失調。已有研究報道，肥胖和代謝功能障礙患者糞便細菌多樣性減少高達30%[21-22]；Kelley等[23]研究發現，PCOS小鼠模型中腸道微生物組的“生態失調”或微生物失衡與性激素紊亂有關；Guo等[24]認為，PCOS大鼠模型中腸道菌群失調與性激素水平、發情周期以及卵巢形態學改變有關，且移植乳酸菌微生物群干預可降低PCOS大鼠雄激素水平，提高血清雌激素水平，改善卵巢功能紊亂和發情周期；Insenser等[25]首次描述了根據鹿特丹標準診斷得出PCOS患者糞便微生物組的細菌類群多樣性和相對豐度較低。PCOS患者長期腸道菌群失調，免疫系統激活，引發淋巴細胞紊亂及慢性炎癥反應。Qin等[26]研究表明,PCOS患者卵泡液淋巴細胞中Th1(γ干擾素、IL-2)細胞因子的產生明顯高于對照組，Th1的免疫優勢可能是PCOS 患者卵巢的免疫學特征，其可能參與PCOS患者卵巢的免疫發病機制。

腸道菌群失調可導致淋巴細胞紊亂引起自身免疫性疾病的發生。高菲[27]利用抗生素建立了小鼠腸道菌群失衡模型發現，腸道菌群失衡導致腸道相關淋巴組織CD4+/CD8+比例失調；Atarashi等[28]的研究證實,有17種菌株提供了細菌抗原,幫助調節性T細胞(regulatory T cell,Treg細胞)的擴增和分化。CD4+/CD8+比例失調、Th17和Treg細胞的失衡可能與AITD的發生有關[29]。腸道菌群失調，腸道通透性增加，黏膜屏障破壞，黏膜下免疫細胞暴露，扭轉Th1和(或)Th17細胞之間的平衡，導致不利的免疫激活，并因此導致AITD等自身免疫性疾病的發生[30]。

綜上，PCOS患者存在腸道菌群失調，腸道菌群失調可通過調節淋巴細胞比例導致自身免疫易感性，引起AITD等自身免疫性疾病的發生與發展。

1.4維生素D缺乏 維生素D的主要功能是調節鈣穩態，近年來其也被證明與抗自身免疫活性有關。維生素D缺乏與自身免疫疾病(如1型糖尿病、風濕性疾病)發病率升高相關[31-32]。維生素D可能通過單核細胞、樹突狀細胞進行免疫調節[31]。活化的維生素D通過調節T淋巴細胞調節自身免疫反應，通過抑制Th1細胞的增殖和增加Th2細胞的數量直接調節T淋巴細胞的功能[32-33]。

Choi等[34]的研究發現，維生素D缺乏和不足與AITD顯著相關，提出補充維生素D可能預防AITD 等自身免疫性疾病的發生。維生素D缺乏導致體內淋巴細胞及細胞因子分泌紊亂，自身免疫易感性增加，導致AITD的發病率升高。維生素D缺乏癥在PCOS中很常見，且維生素D缺乏會加重PCOS 的癥狀，25-羥維生素D水平缺乏與排卵和月經不規律、雄激素過多癥、胰島素抵抗、多毛癥、妊娠成功率降低有關[35],補充維生素D可改善PCOS患者血糖水平和胰島素抵抗[36]。Muscogiuri等[37]研究發現，PCOS合并AITD患者25-羥維生素D水平低于PCOS不合并AITD患者。綜上，需要進行前瞻性研究以證實補充維生素D是否可改善人體免疫紊亂狀態、預防PCOS患者AITD等自身免疫性疾病的發生，為PCOS患者減少患自身免疫性疾病提供新的預防途徑。

1.5T淋巴細胞及細胞因子 Th細胞，也稱為CD4+T細胞，其分化子集包括Th1、Th2、Th17以及Treg細胞。在細胞因子IL-12和γ干擾素的刺激下，幼稚T細胞通常分化為Th1細胞，然后產生IL-2、IL-12、IL-15、γ干擾素和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α，Th1亞型通常參與細胞免疫和宿主對細胞內病原體的防御。當IL-4的分泌占優勢時，CD4+T細胞分化轉向Th2細胞，Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，負責輔助參與體液免疫，并對巨噬細胞的活化有抑制作用。Treg細胞表達IL-10和轉化生長因子-β，可抑制過度有效的免疫細胞,包括CD4+T、CD8+T、B細胞、自然殺傷細胞以及樹突狀細胞。Th17亞群參與宿主防御和組織修復反應，同時也是局部組織炎癥的強誘導物，Th17分化受轉化生長因子-β、IL-6、IL-23、IL-1β以及自身分泌的IL-21的控制，通過產生IL-17,IL-21和IL-22誘導炎癥反應[38],且Th17細胞引發的持續和不受控制的炎癥成為許多人類慢性疾病(包括自身免疫疾病和癌癥)的重要發病機制[39]。

2001年,Kelly等[40]首次發現，PCOS患者外周血C反應蛋白水平較對照組升高,開啟了PCOS機體處于低度慢性炎癥狀態的新視野。PCOS患者體內低度慢性炎癥主要表現在C反應蛋白、IL-6、IL-17、TNF-α、纖溶酶原激活物抑制劑、單核細胞趨化蛋白-1水平升高[41],這種低度慢性炎癥狀態與胰島素抵抗相互誘發、相互促進[42],加重PCOS患者內分泌紊亂。此外，PCOS患者體內T淋巴細胞及細胞因子紊亂可導致妊娠免疫耐受失衡，導致不良妊娠結局的發生。Nasri等[43]的研究結果顯示，PCOS 患者Th1、Th17細胞增加、Treg和Th2細胞減少,提示淋巴細胞紊亂可導致PCOS患者的免疫應答改變,引起患者不孕。Krishna等[44]的研究顯示，PCOS患者卵泡期外周血Treg細胞減少,Th17等其他淋巴細胞缺少了Treg細胞的抑制,分泌的炎癥因子增多,引起并加重胰島素抵抗、血脂異常等一系列代謝異常[45],且正常數量的Treg細胞是胚胎植入及孕育的重要免疫調節細胞,PCOS患者Treg細胞減少可能是不孕及妊娠不良結局的原因之一。

PCOS患者處于淋巴細胞紊亂、低度慢性炎癥狀態，導致患者免疫易感，引起AITD的發生。針對T淋巴細胞及相關細胞因子的免疫調節治療能夠改善淋巴細胞及細胞因子紊亂、減少AITD等免疫性疾病的發生。

1.6其他可能相關的機制 胰島素抵抗和肥胖是PCOS不可或缺的一部分。有研究證明,PCOS患者AITD的發生率較高，這一結果與高水平的空腹胰島素水平和胰島素抵抗指數有關[56],胰島素抵抗導致機體分泌胰島素增多，高胰島素血癥可促進甲狀腺增生、體積增大，但高胰島素血癥導致AITD的機制尚未闡明，可能與胰島素抵抗加重炎癥因子紊亂，進而引起免疫失調有關。肥胖會導致胰島素抵抗加重，亦會促進并加重PCOS患者炎癥因子紊亂，并增加瘦素分泌。瘦素可促進下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素，瘦素可通過上調效應T細胞和下調調節T細胞介導自身免疫[57],但尚無文獻闡明PCOS患者AITD與肥胖相關參數的關系。

2 PCOS合并AITD對患者的影響

PCOS患者高雄激素、胰島素抵抗、內分泌代謝紊亂的生理特征引起女性一系列的短期或長期問題，青春期多表現為月經失調、肥胖、痤瘡，育齡期表現為排卵障礙、不孕，或引起不良妊娠結局，長久發展可增加患者非酒精性脂肪肝、糖尿病、冠心病、子宮腫瘤及抑郁癥等相關疾病的發病風險。AITD可導致不同程度的甲狀腺功能異常，毒性彌漫性甲狀腺腫多表現為甲狀腺功能亢進，而橋本甲狀腺炎可發展為不同程度的甲狀腺功能減退。甲狀腺激素通過促進血糖吸收、促進胰島素及兒茶酚胺分泌參與對血糖的調節，甲狀腺功能亢進或減退均可伴隨糖代謝異常，出現不同程度的高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗[58-59]；甲狀腺激素可通過影響血脂合成和分解等維持血脂代謝平衡，甲狀腺功能減退可導致血脂升高，增加非酒精性脂肪肝及心血管疾病的發生風險；甲狀腺激素可影響性激素結合球蛋白合成、調節促性腺激素釋放激素分泌，擾亂卵巢激素的正常分泌，影響卵泡生成，導致排卵異常；甲狀腺功能亢進或減退均可影響女性的生殖系統，引起不孕，且甲狀腺功能亢進或減退可引起流產、早產等各種不良妊娠結局。PCOS患者合并AITD 時會加重PCOS 患者本身的胰島素抵抗、血糖異常等內分泌代謝紊亂的病情，增加女性不孕及不良妊娠結局的風險。因此，PCOS患者需定期檢測甲狀腺功能，及時發現并干預，避免加重已存在的PCOS。

3 小 結

目前尚未明確闡明連接甲狀腺疾病與PCOS的病理生理學途徑。PCOS與AITD均存在遺傳傾向，可能存在共同的易感基因。PCOS患者存在性激素紊亂、腸道菌群失調、淋巴細胞比列紊亂、炎性因子紊亂、維生素D缺乏以及胰島素抵抗和肥胖等，導致自身免疫易感性，易合并AITD；而AITD易出現甲狀腺功能障礙，可進一步加重PCOS患者的內分泌代謝紊亂及性激素分泌紊亂，增加不孕和妊娠不良結局的風險。因此建議PCOS患者常規進行甲狀腺功能及相關抗體檢測及甲狀腺彩色多普勒超聲篩查，提早發現、及時干預，避免PCOS患者病情加重，改善PCOS患者不良結局；同時針對PCOS易合并AITD的病因學采取措施,可能對PCOS患者預防AITD等自身免疫性疾病有所幫助。