腦中窺探痛苦

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掃描抑郁或傾向自殺者的大腦有助于提示更具針對性的治療手段。

琳尼·威廉姆斯（站立者）和精神病學家同行勞拉·海克（Laura Hack）回顧莫伊的腦部掃描，莫伊在一側觀看

在莫伊（Moe）快30歲時，實現了他作為一個青年的夢想。他從事科技工作，薪水足夠支付一套離加利福尼亞圣芭芭拉海灘幾個街區遠的小型公寓。閑暇時光與密友一起度過或是花在興趣愛好上，像是彈彈吉他之類的。他甚至考出了飛行執照。“我那時沒什么可抱怨的。”他說。

但莫伊的人生路急轉直下，突然出現的失眠以及驚恐發作讓他的生活開始失控。兒時曾出現的輕微抑郁癥狀漸漸加重，他幾近崩潰。莫伊丟了工作，也失去了興趣愛好，甚至離開了他的朋友們。“我覺得我失去了作為一個人該有的情感。”莫伊說。（他要求本文不透露他的全名。）

很多抑郁患者經過治療，病情會有所緩解，但莫伊并沒有那么幸運。如今37歲的他已經嘗試了抗抑郁藥物治療，并在長年的治療中反復了多個療程。莫伊還被歸入自殺高風險組，盡管他從未嘗試過自殺。抑郁癥患者大多并不會死于自殺，但對于應用多種抗抑郁藥物或療法治療無效的患者，會有30%的人至少嘗試過一次自殺。莫伊對未來充滿恐懼，渴望從中解脫出來。因此，當他聽說斯坦福大學的一項臨床試驗在嘗試全新的抗抑郁療法，而又離他家很近，就報了名。

莫伊這類患者對臨床醫生而言無疑是難題，但對研究者而言卻是機會：這類患者的情況或許能通過精準精神病療法得到改善。抑郁癥通常被視為單一疾病，但許多研究者認為它實際上是多種不同的疾病，其中一些就可能增加患者的自殺率。抑郁癥有多少種亞型、亞型間的差距又有多大仍無定論，爭議頗多。一些研究者嘗試通過窺探大腦來尋找答案。他們研究特定行為發生時激活的神經環路，嘗試在激活的神經環路和癥狀間尋找規律。

這些努力是探索精神疾病的腦生物學基礎的一部分，其中包括抑郁癥、雙相障礙和自殺傾向。目標不只是找到發病風險的生物學標志，也包括制定合適的診療方法——有時這些方法會超出精神病學的常規手段——以提高患者（如莫伊）的預后水平。

莫伊參與的研究是焦慮和抑郁-快感缺乏治療研究（Research on Anxiety and Depression-Anhedonia Treatment，RADAT），是該類研究的前沿項目。它招募的志愿者患有的抑郁癥亞型相較其他亞型具有更高的自殺風險，同時也是最早的基于腦神經環路給出治療方法的研究之一。

研究者還不清楚這一以抑郁癥為目標的方法是否能阻止自殺，但他們希望將腦生物學與癥狀相聯系，能夠幫助那些常規治療無效的患者。莫伊還希望能夠了解一些他個人的狀況：“醫生們一直問，‘說說你為什么這樣想？’我也想知道這一問題的答案。”

RAD-AT研究的領導者琳尼·威廉姆斯（Leanne Williams）是斯坦福大學的臨床神經科學家，她花了20多年研究抑郁癥在腦中的表現。她通過組織國際合作，收集了成千上萬張抑郁癥患者的腦部掃描片。威廉姆斯與很多同仁一樣，想要阻止抑郁癥最壞的結局：她曾在職業早期失去了一位患者，而最近又失去了一位心愛的人。

威廉姆斯通過研究自己和他人的數據，認為抑郁癥分為六種亞型。每種亞型都由不同調節情感和認知的腦環路的異常活動產生。其中一種影響到了默認模式網絡這一環路——腦處于“閑置”狀態時產生無意義雜念的一叢腦區——會產生持續的消極想法。另一種亞型抑制了獎勵網絡，使人無法獲得快感，導致了快感缺乏的抑郁癥狀。這兩種亞型同第三種認知控制——涉及注意力、規劃能力和沖動控制——通常對抑郁治療的反應不佳，威廉姆斯表示，她們最憂慮的是快感缺乏和認知控制患者組，部分原因正是他們的自殺率較高。

科學家已經找到了一些與自殺率相關的腦部特征。其中最成功的研究來自20世紀80年代早期，哥倫比亞大學的神經科學家約翰·曼恩（John Mann），他研究了家屬捐贈的自殺死亡者的腦。結果顯示，這些腦中的神經遞質5-羥色胺的水平顯著低于死于其他原因的抑郁癥患者。

近期曼恩與賓夕法尼亞大學精神病學家瑪利亞·奧昆多（Maria Oquendo）的研究顯示，在與持續的自殺想法斗爭后嘗試或死于自殺者，普遍具有更低的5-羥色胺水平。這一猜想基于實驗中使用的正電子發射斷層掃描（PET）成像，通過放射性標記追蹤神經遞質，測定腦中5-羥色胺的水平。研究數據包括一項2016年針對100位抑郁和有自殺傾向的患者的研究，結果顯示低5-羥色胺組在生物學上與那些只在譬如金融危機或分手的急性應激情況下體驗到自殺想法強烈爆發的患者不同。

除了進行標記，我們要找到癥結所在

6月，一項發表在《美國科學院院刊》（PNAS）上的研究標志著另一項進步。該研究由耶魯大學神經科學家伊琳娜·艾斯特利斯（Irina Esterlis）領銜，聚焦于創傷后應激障礙（PTSD）——另一種會提高自殺率的病癥。艾斯特利斯研究組也使用了PET成像。出現過自殺念頭的PTSD患者相比對照會多出30%的信號分子谷氨酸的受體，這意味著他們體內產生的谷氨酸減少，而腦組織正進行代償。這項研究找出了一種PTSD患者自殺率的生物標志物，并為通過靶向谷氨酸的藥物氯胺酮進行治療提供了基礎。氯胺酮近期被證實為速效抗抑郁藥物，如今在進行能否降低自殺率的一些測試。

僅憑借神經遞質水平和一些腦部掃描上的特征來實現患者的完全分類相當困難。無論掃描結果如何，也無論患者感到生活有多艱難，一次掃描只代表著即時的情況，無法捕捉瞬息萬變的病情。“我們怎么才能從腦部掃描中讀出像喜悅或焦慮或自殺想法出現時的情感波動呢？”紐約市西奈山醫院的神經學家海倫·梅伯格（Helen Mayberg）感到疑惑。

抑郁亞型能通過多種方式進行分析，但科學家仍未就哪一種方法最優達成共識。一些研究者基于患者對治療的反應，另一些基于癥狀進行分析。參加試驗的志愿者們總被要求進行各類思維任務，但任務卻各不相同。還有一些研究者以各類不同的生物學標志，包括基因、激素甚至腸道細菌，得到了多種抑郁癥的分類。2016年梅伯格參與的一項研究，在分析了1 000張抑郁患者功能性磁共振成像（fMRI）的掃描圖像后，得到了四種抑郁亞型。fMRI與PET掃描不同之處在于它通過監測血氧水平變化來測定腦部活動。梅伯格還提到另一個研究組在重復后并沒有得到同一結果。

“由于抑郁癥如此多變而復雜，成功搞定它的分類可能需要成千上萬張腦部掃描，”馬里蘭州貝塞斯達美國國立精神衛生中心（NIMH）的臨床精神病學家伊麗莎白·巴勒德（Elizabeth Ballard）說，“但所有人都承認這正是我們想要的。”

一些研究者則質疑如果目標是預防自殺，以抑郁癥為切入點是否足夠正確，畢竟多數抑郁患者并沒有自殺風險。一些科學家甚至認為自殺行為的生理基礎同抑郁癥——包括焦慮、不安和易沖動等癥狀——差異很大，因此“自殺行為”應該被單獨診斷。“我們不能僅僅靠治療抑郁癥來預防自殺。”奧昆多表示，因為二者的生物學基礎不盡相同。

威廉姆斯同意自殺行為和抑郁癥并不完全相同，但她反對將二者分開進行研究。她表示在一些患者中，二者無疑緊密地交織在一起。她的搭檔，一位急診室醫生長期受到抑郁癥的困擾，卻害怕影響自己的名譽而未尋求治療。他最終于四年前自殺。失去搭檔讓威廉姆斯下定決心要攻克抑郁癥的生物學原理，并改進其治療手段。“除了進行標記，”威廉姆斯說，“我們要找到癥結所在。”

對威廉姆斯而言，解析抑郁癥始于fMRI掃描儀，她的志愿者們躺在里面，固定住頭部，進行一系列的思維任務。每種任務訓練不同的神經環路，而這些環路與威廉姆斯假設的六種抑郁亞型相對應，成為指導治療的關鍵。以反復消極想法和快感缺乏為特征的亞型與默認模式和獎勵環路息息相關，而其他的還涉及對危險做出反應或腦中負責專注的環路。當這些環路失去功能，人會體驗到自己的態度變得消極，或像是被困在了思維“迷霧”中，威廉姆斯表示。

掃描通過血氧水平來檢測神經活動，揭示不同腦區的活動情況和與之協同的全腦神經元“低語”。威廉姆斯在斯坦福大學的同事、神經影像學研究工程師布魯克·斯塔弗蘭（Brooke Staveland）表示，為了解決腦結構和活動的個體差異，研究者必須用數字手段將不同的顱骨“剝離”，并用標準模型對腦進行矯正。

錯綜復雜的計算機演算從fMRI的結果中提取出相關模式，并與健康者基線做比較。其結果以六項表格的形式表現，它對每一個環路進行打分，以方便研究者標記出異常者。

威廉姆斯和她的團隊已經花費了數年進行抑郁患者的腦部掃描，但這僅僅8周的RAD-AT研究把試驗進程向前推了一大步。試驗中，160位抗抑郁藥物治療效果不佳的快感缺乏亞型患者進行了兩種治療：經顱磁刺激——一種非創傷性療法，使用磁場刺激神經細胞，被批準用于難治性抑郁癥；普拉克索——模擬多巴胺的帕金森病藥物，多巴胺是獎勵環路的信號分子，而這些患者的獎勵環路表現遲緩。在其他一些研究中，威廉姆斯還嘗試了靶向其他亞型，包括默認模式網絡和認知控制網絡的難治性變體。

參與RAD-AT的志愿患者必須在快感缺乏的標準問卷中得分高于正常水平。有資格的患者會接受兩種治療中的一種。（由于普拉克索會提高沖動性，自殺傾向較高者出于安全考慮被排除于試驗之外。）參與者先通過掃描測定腦中獎勵環路和其他抑郁相關環路的活動情況。8周后，重復掃描以明確治療是否改變了環路的活動，以及這一變化是否與癥狀改變相關。

研究者正結合莫伊的病史對他的腦部掃描進行分析。目前為止，二者是相匹配的：他在快感缺乏評分上達到了最高分50分，而在觀看笑臉照片這項任務時，激活獎勵環路的活動情況則異常低下。威廉姆斯認為：“如果莫伊缺乏快感的原因是多巴胺水平低下，那么普拉克索或許有幫助。”七月，莫伊同意并開始服藥。

對威廉姆斯而言，最重要的其實并非抑郁癥種類或是自殺亞型的數目，她想要知道的是如何更好地幫助患者們。這一診療手段無法得到普遍推廣的障礙之一是腦部掃描花費的時間和金錢。威廉姆斯正嘗試將分析掃描的時間從幾個小時縮短到5分鐘，她和同事們還在嘗試使用便于追蹤的監測手段，譬如心率，是否能取代特定的神經影像數據。如果能夠實現這一想法，那么研究者就有希望制造出可穿戴設備用于實時監控抑郁、焦慮和自殺行為。但威廉姆斯首先需要的是更多的數據，無論是自己實驗室的還是他人的，來判斷腦生物學特征的差異是否能夠更好地為診療提供參考依據。

RAD-AT將于2020年結束。同時，威廉姆斯和同事們將繼續進行其他的神經影像研究，包括一項涉及250位年輕抑郁患者的研究，探究自殺念頭和嘗試行為在腦中的表現。其中有一位年輕女性的自殺傾向很高，同時由于過去失敗的藥物治療而不再愿意使用藥物。腦部掃描提示三組對抗抑郁藥物反應不佳的環路之一出現了異常情況。由于之前的研究顯示經顱磁刺激對恢復這一神經網絡中的異常活動有效，她接受并進行了經顱磁刺激治療。

之后，她的癥狀評分和自殺傾向都下降到了正常范圍。“我記得她對母親說：‘我感覺恢復了自我。’”威廉姆斯說，她也相信將抑郁癥重新定義為腦環路異常活動的一種疾病或許會讓患者們如釋重負。抑郁癥的病恥感讓她的搭檔沒有去尋求治療。通過減輕病恥感，她希望能有更多患者愿意去尋求幫助。

莫伊則正在提供另一方法的試驗數據。在服用兩周的普拉克索后，他感覺自己的狀態是這幾年里最好的。當開車去斯坦福大學見醫生時，莫伊打開了車上的電臺，聽到了他大學時喜愛的獨立搖滾曲子。他很驚訝，音樂令他動容了：“我那么長時間第一次流下了眼淚，并不是因為我難過，而是因為我覺得我又和一些東西連接上了。”

莫伊明白現在還不知道他所描述的重獲新生能否會持續下去。如果他繼續從藥物中獲益，那么他將在精神病學家的監督下繼續服用普拉克索。但現在他有了希望。“很奇怪，”他感嘆道，“吃下這粒藥，再醒過來，就能感受到我現在有了未來。”