伏邪理論與BRCA1/2基因突變：一個中西醫結合視角下的卵巢癌發病機制探析*

肖 喬 ，沈 影 ，韓鳳娟

（1.廣州中醫藥大學熱帶醫學研究所，廣州 510405；2．黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科，哈爾濱 150040）

據統計，卵巢癌的發病數在美國、中國各為22280、52100例，而死亡人數各達 14 240、22500 例，其惡性度在婦科腫瘤中居高不下，5 a生存率僅46%[1-2]。中醫古籍將卵巢癌多歸于“石瘕”“腸覃”“積聚”“癥瘕”之名，而無明確描述。歷代醫家認為其發病多與寒凝、血瘀、痰濁等病因相連，與腎、肝、脾三臟密切相關。經言“胞絡者，系于腎”，筆者認為卵巢癌發病與腎臟關系密切，因先天伏寒潛匿于腎絡，最初無自覺癥狀，隨年齡漸長，外受風寒毒邪而內外相合，致使寒凝血瘀，瘀毒內阻，體內寒、痰、瘀、毒病理因素共同化為伏毒，暗耗機體而發病，與西醫遺傳因素中BRCA1/2基因突變的影響具有相關性。

1 伏邪理論與卵巢癌發病機制的關系

1.1 伏邪理論溯源 伏邪理論來源于《黃帝內經》，形成于漢晉時期，發展于唐宋年代，于明清年間漸趨成熟。清代王燕昌《王氏醫存》言：“伏匿諸病，六淫、諸郁、飲食、瘀血、結痰、積氣、蓄水、諸蟲皆有之?！狈暗母拍?，經歷代醫家補充，從溫病理論范疇延展到各種疑難雜病病因中，現今主要指患者感邪后，潛伏于體內不立即發病為特點的一切致病邪氣，包括飲食失常、情志失調、外邪入侵于體內的痰飲、瘀血、郁毒等病理因素，其中也包括伏氣溫病[3]。

周仲瑛教授率先提出“伏毒論”，認為惡性腫瘤符合伏毒特征，各種先后天致病毒邪潛于人體，初不覺異常，發病后病情嚴重，致使體內濕毒互結，黏滯難移，病情遷延而難愈。伏毒理論現今多用于探討惡性腫瘤的轉移機制，將伏毒與西醫學腫瘤干細胞聯系起來，認為“正虛毒結”是惡性腫瘤的基本病機[4]。作為婦科腫瘤惡性度之首位的卵巢癌，筆者認為其發病過程亦以“正虛毒結”為病機，并從卵巢癌特稟體質而言，與“寒凝”密切相關，是以“先天伏寒”體質為基，受后天環境影響，陰寒凝滯，血行不暢而致瘀，以“寒、瘀”為主的伏毒內生，伺機而發病。

1.2 先天伏寒證與卵巢癌體質相關性 《黃帝內經》中論述了卵巢癌與寒的相關性：“寒氣客于腸外，與衛氣相博，氣不得營……息肉乃生。其始生也，大如雞卵。”及“積之始生，得寒乃生”，因寒邪凝聚于少腹，氣血為之凝泣，營衛運行不通，積聚漸生而為病。陶方方等[5]亦認為卵巢癌患者中存在虛寒的病理因素，卵巢癌患者先天稟賦不足，陽氣不得宣發布散，陰寒伏于內而不發，多有三陰冰凝之性，隨著病情的進展，手足涼、畏寒癥狀逐漸明顯，隨婦女“七七”之年，天癸隨腎氣衰竭，正氣無力抗敵，腎虛而寒象明顯，體質以陽虛者多見[6]，具“先天伏寒”體質，沿襲于父母稟質，從現代理論而言，類同于遺傳因素中的基因突變，具家族遺傳性。

1.3 伏毒入絡為卵巢癌病理因素 卵巢癌與沖任聯系見于《素問·空骨論》：“任脈為病……女子帶下瘕聚。沖脈為病，氣逆里急?！倍皼_任之本在腎”，腎為先天之本，腎虛沖任失調，臟腑失和，氣機紊亂，氣滯血瘀，癥瘕漸生，故卵巢癌相關臟腑可責之于腎臟。尤在涇曾言：“少陰為陰，寒邪亦為陰。以陰遇陰，故得藏而不發也?！蓖瑲庀嗲?，正氣虧虛，寒邪伏匿于少陰腎絡，而成先天伏寒證，初無明顯癥狀，后在內因與外環境影響下觸發伏邪，伏寒稽留腎絡，血行不暢，絡脈瘀阻而致瘀毒。伏寒化毒，阻于腎絡，沖任失調，“血不利則為水”，水濕停聚于中焦，故卵巢癌早、中期可見腹水；水濕聚于內，伏邪與濕相聚，濕為陰邪，質地黏稠，困阻氣機，致使伏邪難以祛除，藏匿于體內，耗傷人體正氣。從表觀遺傳學而言，卵巢癌患者體內發生基因水平甲基化修飾，惡性腫瘤具侵襲能力，暗耗正氣，致使發病即病勢迅猛，易于傳舍其他臟腑，耐藥且難治。

2 遺傳基因突變與卵巢癌發病機制的關系

卵巢癌約20%～25%的發生與遺傳關系密切[7-8]，現已發現的易感基因有 BRCA1、BRCA2、BRIP1、MSH6、TP53、MSH2、PTEN 等近 19 種。在基因突變導致的終身風險中[9]，BRCA1/2基因突變患者分別為59%、16.5%，而MMR基因突變（EPCAM/MSH6/MSH2/MLH1/PMS2）僅占 4%～24%，故而BRCA1/2基因突變在遺傳因素中占主導地位，以常染色體顯性方式遺傳，為現今研究熱點。BRCA1/2為抑癌基因，分別列于17號及13號染色體，能參與DNA損傷的修復、細胞周期的調控等，其基因發生突變會增加卵巢癌、乳腺癌等癌癥易感性。發生BRCA1/2遺傳突變的患者，即先天伏寒證患者，雖能增加卵巢癌易感性，但并非均發生卵巢癌，受內外環境作用于體內形成伏毒，發生表觀遺傳學的改變，耗傷機體正氣，正不勝邪而致卵巢癌發生。

3 伏邪理論與卵巢癌遺傳基因突變的理論聯系

卵巢癌BRCA1/2基因突變患者多具有家族遺傳史，與《幼科發揮》中先天伏寒隨父母留至子代理論類似：“男女交媾，精氣凝結，毒亦附焉?！倍皾撃渲帲凇稖夭l辨》中吳鞠通認為主責之于腎臟：“先天之毒，藏于腎臟?！蹦I藏精，主蟄，為先天之本，其精氣的充盛與否決定著其兒女先天稟賦含量的多少。遺傳性卵巢癌患者，攜帶有BRCA1/2突變基因，在體質中多為先天伏寒型，內生伏毒藏匿于腎絡，形成腫瘤微環境，微環境中慢性炎癥在逐漸蓄積，發生表觀遺傳學的修飾，形成免疫抑制，促使腫瘤細胞及其微環境的繁衍、增殖。

圖1 伏邪理論與BRCA1/2基因突變致卵巢癌圖析

如圖1所示，BRCA1/2基因突變患者，內受先天遺傳因素影響，形成先天伏寒證，初無異常，如若腎精充盛，則雖感受先天BRCA1/2基因突變的伏寒之邪，正氣御邪而寒去，終身可無卵巢癌的發生；若腎精不足，BRCA1/2基因突變與表觀遺傳學甲基化修飾共同增加卵巢癌易感性，伏寒化瘀毒，暗耗精血，則癥瘕可現。

《黃帝內經》中“人始生，先成精”的精氣主要指腎精，腎精化生腎氣。在《諸病源候論》又有“婦人以腎系胞”一說，腎藏精，促進人體生長發育，婦女則以腎臟系于胞宮，調沖任，滋天癸，而得經孕胎產。故卵巢癌患者以腎陽虛多見[6]，陽虛生寒，伏寒于內，正虛無力抗邪，形成先天伏寒證，隨父母傳至子代，潛伏于體內而暫未發。先天伏寒證雖初無癥狀，隨著年齡及外界環境影響，伏寒內與濕、痰、瘀相聚，化而成伏毒，伏毒耗傷正氣，瘀阻于腹部而成積聚。“先天伏寒證”患者，以伏寒為共性，貫穿于亞健康至卵巢癌發病之中[10]，從體質而言，多為陽虛者，因陽虛失煦而顯虛寒之象，陽氣推動無力，氣機受阻，痰濕、瘀毒內阻，氣滯血瘀而癥瘕漸生。

“先天伏寒”證由任繼學教授率先提出，基于《靈樞·天年篇》中“母為基，父為楯”的理論，因寒邪潛伏于虛處，年少正氣充盛，陰寒之性尚未呈現，伏邪的“動態變化性”致使卵巢癌患者受后天社會環境的影響，發病前及早、中期臨床表現不甚明顯，多為中年女性，生活壓力大，情緒易緊張焦慮，厥陰風木偏亢，升降失調，氣機阻滯，且肝郁克脾，運化失常，水濕停聚于中焦，故表現多為口苦、胸脅滿痛、乏力、倦怠、納差、腹脹等肝郁脾虛證為主；而晚期厥陰肝經下陷，與腎絡伏寒相合，厥少陰寒凝，伏寒由內呈現于外，元氣虧虛，溫煦失司，多見畏寒肢冷、倦怠乏力、腰酸痛等虛寒之征[11-12]。卵巢癌患者后期手術、化療后，元氣耗傷，氣失溫煦，腎虛寒凝，久而瘀毒內阻，具有“先天伏寒證”的陽虛氣滯特性，在整個病程中與腎虛寒凝關系密切。

4 總結

清代隨霖在《羊毛瘟論》論：“夫天地之氣，萬物之源也；伏邪之氣，疾病之源也。”因正氣不足，伏邪稽留，類同于免疫體系的衛氣不足以御邪，而發生卵巢癌。據葉天士寒伏少陰理論，卵巢癌以先天伏寒為根源，疾病進展又與痰、瘀、毒相關，化生的伏毒入腎絡，脈絡瘀毒困阻而致癥瘕；從西醫學而言，卵巢癌發病與遺傳因素密切相關，尤以BRCA1/2基因突變為著，在后天受表觀遺傳學修飾，促使卵巢癌易感性增加，發病機制可能以Th1/Th2的比值降低、腫瘤壞死因子-α升高為主，存在著免疫紊亂的微環境及血管生成擬態的形成。

通過論述卵巢癌發病病因中伏邪理論與遺傳基因突變的聯系，筆者認為針對伏邪的某種或多種中醫治療手段或許能夠作用于遺傳基因突變層面，這既為遺傳性卵巢癌的發病機制提供了某種新解釋，也同時提供了某種新的預防或治療手段。