H 型高血壓患者脂聯素及炎癥標志物分析

李 瑞 吳 軼 柯淑蘭 陳禮平 項偉忠

《中國心血管病報告2016》表明[1]，高血壓是多種心腦血管疾病的重要危險因素，其患病率逐年增長。高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥是心血管疾病的獨立危險因素之一，與其他危險因素相比較，高Hcy 血癥與高血壓協同作用所導致的心血管疾病風險將進一步增加[2]。在中國，約75%的高血壓患者伴有高Hcy 血癥[3]。其次C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）主要由肝細胞產生，受白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性細胞因子的調節[4]。這些炎癥因子作為炎癥反應的重要標志，可以提示炎癥反應的強弱程度，同時與心血管疾病的發生發展及慢性炎癥反應密切相關[5-7]。脂聯素（adiponectin，APN）作為體內脂肪組織分泌的一種內源性生物活性多肽，與血壓及炎癥反應密切相關[8]，相關研究也認為低APN 血癥是心血管疾病發生的重要危險因素[9]。因此，通過分析H 型高血壓患者APN 和炎癥標志物的水平變化，探究H 型高血壓患者的炎癥反應變化，對臨床認識和防治H 型高血壓具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017 年1 月—2018 年6 月于浙江省麗水市中醫院心內科住院治療的原發性高血壓患者160 例，其中1 級高血壓34 例，2 級高血壓53 例，3 級高血壓73 例，根據血清Hcy 濃度，將Hcy≥10μmol/L 的100 例納入H 型高血壓組，將血清Hcy＜10μmol/L 的60 例納入非H 型高血壓組。同期選取血壓正常的同年齡段健康體檢人群60 名作為健康對照組。本研究通過醫院倫理委員會審核通過，所有納入人員均自愿簽署知情同意書。

1.2 高血壓診斷及分級標準[10]根據《中國高血壓防治指南2010》制定，非同日3 次靜息時收縮壓≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa）和（或）舒張壓≥90mmHg，或者既往明確診斷為高血壓病者。按不同血壓測量值分為三級：1 級高血壓（輕度）：收縮壓140～159mmHg 和（或）舒張壓90～99mmHg；2 級高血壓（中度）：收縮壓160～179mmHg 和(或)舒張壓100～109mmHg；3 級高血壓（重度）：收縮壓≥180mmHg 和（或）舒張壓≥110mmHg。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）符合高血壓診斷標準；（2）年齡40～85 歲。排除標準：（1）繼發性高血壓患者；（2）半年內曾患急性心腦血管疾病（急性腦卒中、急性心肌梗死）；嚴重創傷或重大手術后患者；合并嚴重肝、腎及造血系統疾病者；各系統感染者；（3）妊娠、精神病及體質過敏者。

1.4 基本資料收集 對患者進行血壓測定及詳細的病史詢問包括家族史、既往史、個人史等，并記錄患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、體質指數（BMI）等基本信息。

1.5 標本采集與檢測 符合納入標準的所有人群由我院檢驗科完成Hcy 和超敏C 反應蛋白（Hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP）檢測。同時留取清晨空腹外周靜脈血10mL，抗凝，離心后提取血清放置于-80℃冰箱，用于檢測APN、TNF-α 及IL-6濃度。APN、IL-6、TNF-α 檢測均應用雙抗體夾心ELISA 法檢測（APN 檢測采用凱基生物有限公司試劑盒，批號20 170401；IL-6 及TNF-α 檢測均采用欣博盛生物科技有限公司試劑盒，批號EHC007、EHC103），嚴格按照試劑盒說明方法進行操作。

1.6 統計學方法 本研究涉及的所有數據均運用SPSS 20.0 軟件包進行統計分析。對于分類變量采用卡方檢驗，兩組以上的連續性變量的比較采用單因素方差分析；Hcy 與炎癥標志物及其他檢測指標的相關性采用Pearson 相關分析；多元變量采用逐步多元線性回歸分析，P＜0.05 示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 H 型高血壓組、非H 型高血壓組與健康對照組一般資料比較 兩組高血壓患者收縮壓及舒張壓明顯高于健康對照組（P＜0.05），兩組高血壓患者血壓及服用降壓藥物情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），三組間年齡、性別、體質指數、吸煙、飲酒等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組高血壓患者及健康對照組人群一般資料比較（±s）

表1 兩組高血壓患者及健康對照組人群一般資料比較（±s）

注：與健康對照組比較，*P＜0.05；CCB：鈣離子阻滯劑；β-block：β 受體阻滯劑；ACEI/ARB：血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；1mmHg=0.133kPa

表2 兩組高血壓患者及健康對照組人群血Hcy、APN 及炎癥標志物比較（±s）

表2 兩組高血壓患者及健康對照組人群血Hcy、APN 及炎癥標志物比較（±s）

注：與健康對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與非H 型高血壓組比較，△P＜0.05；Hcy：同型半胱氨酸；Hs-CRP：超敏C 反應蛋白；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；APN：脂聯素

表3 不同等級高血壓患者及健康對照組人群血Hcy、APN、炎癥標志物水平比較（±s）

表3 不同等級高血壓患者及健康對照組人群血Hcy、APN、炎癥標志物水平比較（±s）

注：與健康對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與1 級高血壓組比較，△P＜0.05；與2 級高血壓組比較，▲P＜0.05；Hcy：同型半胱氨酸；Hs-CRP：超敏C反應蛋白；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；APN：脂聯素

2.2 H 型高血壓組、非H 型高血壓組及健康對照組血Hcy、APN 及炎癥標志物水平比較 H 型高血壓組血Hcy、Hs-CRP 及TNF-α 水平高于健康對照組和非H 高血壓組（P＜0.05 或P＜0.01），非H 型高血壓組血Hs-CRP 及TNF-α 水平亦高于健康對照組，差異均有統計學意義（P 均＜0.05）。H 型高血壓組和非H 型高血壓組血IL-6 均高于健康對照組，APN 水平均低于健康對照組（P＜0.01 或P＜0.05），但H 型高血壓組與非H 型高血壓組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 不同等級高血壓患者血清Hcy、APN、炎癥標志物水平比較 高血壓組血Hcy、Hs-CRP、IL-6、TNFα 水平均高于健康對照組，APN 水平低于健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.01 或P＜0.05）；3 級高血壓患者血Hcy、IL-6 及TNF-α 水平高于1、2 級高血壓患者（P 均＜0.05）；與1 級高血壓組比較，3 級高血壓患者血Hs-CRP 水平增高（P＜0.05），APN 水平降低（P＜0.05）。見表3。

2.4 相關性分析 H 型高血壓組血清Hcy 分別與APN、Hs-CRP、IL-6、TNF-α 進行Pearson 相關分析，其中Hcy 與APN 呈負相關（r=-0.372，P=0.000），與Hs-CRP、IL-6、TNF-α 呈正相關（r=0.241，P=0.016、r=0.229，P=0.022、r=0.656，P=0.000）。

2.5 回歸分析 H 型高血壓組患者血清Hcy 與TNF-α、Hs-CRP、IL-6、APN 的多元線性回歸分析模型（F=43.519，P=0.000）顯示：Hcy 與TNF-α 呈正相關，且TNF-α 是Hcy 的獨立影響因素。見表4。

3 討論

高濃度同型半胱氨酸可能會加重高血壓患者的氧化應激，從而對血管損傷產生促進作用[11]。Hs-CRP作用于內皮細胞，能導致血栓形成的急性效應和動脈粥樣硬化的慢性效應[12]。IL-6 是一種由免疫系統、心血管系統和脂肪組織細胞分泌的23.7kDa 多向細胞因子[13]。研究表明，IL-6 水平與血壓呈正相關[14]。同樣TNF-α 作為促炎免疫細胞產生的細胞因子，具有炎癥、淋巴發育和凋亡等多種功能。以往研究表明，不管是原發性高血壓還是伴有高Hcy 的高血壓，Hs-CRP、IL-6 及TNF-α 等炎癥標志物都與高血壓病的發生發展有著極為密切的關系[15-17]。本研究發現，原發性高血壓患者血Hs-CRP、IL-6 及TNF-α 水平均較健康對照組明顯升高。根據是否為H 型高血壓進一步探討，發現H 型高血壓較非H 型高血壓患者Hs-CRP 及TNF-α 亦有顯著增高，炎癥機制參與高血壓的發生發展，而作為炎癥標志物的Hs-CRP 和TNF-α 在H 型高血壓患者中增加更明顯，提示H 型高血壓患者的炎癥反應及血管損傷程度更加嚴重。同時將不同等級的高血壓患者與健康對照組比較發現，除Hs-CRP 以外，3 級高血壓較1、2 級高血壓患者血清IL-6 和TNF-α 增加更加明顯，這可能與血壓等級越高，其炎癥反應程度越強有關。

表4 Hcy 的多元回歸分析回歸系數

李慶輝等[18]研究發現，H 型高血壓APN 水平較健康者明顯降低。本研究顯示，原發性高血壓患者APN 水平較健康對照組明顯降低，且H 型高血壓與非H 型高血壓APN 水平無明顯差異（P＞0.05），這可能與APN 作為抗炎物質消耗有關，認為APN 能顯著抑制促炎反應和動脈粥樣硬化的加速過程。其次APN 在不同等級的高血壓患者中均低于健康對照組，且除3 級高血壓較1 級高血壓降低明顯外，其余不同等級間未出現差異。考慮隨著血壓的升高會加劇血管炎癥反應從而加速APN 的消耗。因此提示我們增加APN 水平可能是一種有效的治療策略。傅廣等[19]研究發現，H 型高血壓患者Hcy 與Hs-CRP、IL-6 水平存在一定的關系。本研究將H 型高血壓血清Hcy 分別與Hs-CRP、IL-6、TNF-α、APN 進行Pearson 相關分析，發現Hs-CRP、IL-6、TNF-α 的濃度與Hcy 濃度均呈現出正相關性；APN 與Hcy 則呈現出負相關性。進一步的多元線性回歸分析提示，TNF-α與Hcy 仍然有正相關性，這與前面的Pearson 相關分析結果相印證，且提示TNF-α 是Hcy 的獨立影響因素。有關研究也認為，Hcy 是TNF-α 的最佳預測因子[20]，TNF-α 和Hcy 變化是緊密相關的，提示H 型高血壓患者中可能存在著更高的炎性反應，認為Hcy 可能通過某些途徑誘導TNF-α、IL-6 表達，促進炎癥反應，加速血管損傷，從而介導H 型高血壓的發生發展及靶器官損害。因此有效的控制Hcy 的水平，進一步降低炎癥因子，提高APN 水平對于高血壓病預防治療具有重要意義。