新型胃癌篩查評分系統對本地區早期胃癌患者的篩查價值

甘 建 紀翠鋒 王韶峰 程榮貴* 劉 暉 賈飛飛

長治醫學院附屬和濟醫院消化科1(046000)

河南科技大學研究生院2 山西省長治市人民醫院消化科3

背景：早期胃癌的預后明顯優于晚期胃癌，但由于缺乏完善的普查手段，導致早期胃癌檢出率較低。血清胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、PGⅡ、胃泌素-17(G-17)可用于早期胃癌的篩查。目的：探討新型胃癌篩查評分系統對本地區早期胃癌患者的篩查價值。方法：納入2017年4月—2018年12月收治的393例患者，依據病理結果分為對照組、胃潰瘍組、異型增生組和早期胃癌組，檢測PGⅠ、PGⅡ、G-17濃度、Hp抗體，并計算PGR。采用ROC曲線分析各指標篩查早期胃癌的價值。比較新型胃癌篩查評分系統、血清ABC法、新ABC法對早期胃癌的檢出率。結果：與對照組相比，胃潰瘍組PGⅠ、PGⅡ升高，PGR降低(P<0.05)；異型增生組和早期胃癌組PGⅡ、G-17升高，PGⅠ、PGR降低(P<0.05)。與胃潰瘍組相比，異型增生組PGⅠ、PGⅡ和PGR均降低(P<0.05)，早期胃癌組PGⅠ、PGR降低，G-17升高(P<0.05)。PGⅠ、PGⅡ、G-17、PGR篩查早期胃癌的AUC分別為0.858、0.744、0.791、0.937。PGⅠ、G-17、PGR的臨界值分別為≤68.46 μg/L、>12.80 pmol/L和≤6.90，三者聯合的敏感性為90.6%，特異性為91.1%，AUC為0.965。新型胃癌篩查評分系統對早期胃癌高風險人群的檢出率顯著高于血清ABC法(P<0.05)，而與新ABC法無明顯差異(P>0.05)。結論：血清PGⅠ、PGR明顯降低且G-17升高提示可能發生早期胃癌。新型胃癌篩查評分系統對早期胃癌的篩查效率較高。

全球胃癌的病死率較高，我國胃癌的發病率和死亡率均位居第2位[1]。一般認為胃癌的發生遵循Correa學說機制[2]。胃癌預后與診治時機關系密切，在胃癌早期或癌前病變階段進行干預，5年生存率可達90%或以上，甚至有望治愈[3]，但此階段患者極易被漏診、誤診。多數進展期胃癌只能采用外科手術或放化療，5年生存率低至30%以下[4]。日本和韓國因建立了較完善的胃癌篩查和防治體系，故早期胃癌的確診率較高[5]。而我國早期胃癌檢出率在全部胃癌中不足10%[6]。如何提高早期胃癌的診治率已成為目前需迫切解決的問題。內鏡檢查為侵入性檢查，難以用于大規模篩查。目前對胃癌的篩查建議采用“初篩+精查”的方法。“初篩”指運用血清學指標，其在早期胃癌或癌前病變階段即可見異常。近年多項研究顯示血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)、胃泌素-17(gastrin-17, G-17)水平、幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)抗體對胃癌的診斷具有重要的臨床價值[7-10]。本研究通過檢測早期胃癌患者PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hp抗體水平，旨在探討不同篩查方法對早期胃癌的篩查價值。

對象與方法

一、研究對象

收集2017年4月—2018年12月就診于山西省長治市人民醫院、長治醫學院附屬和平醫院/和濟醫院消化內科的393例患者。依據胃鏡及其活檢結果，將患者分為3組：169例正常或輕度非萎縮性胃炎患者為對照組，其中男111例，女58例，年齡 40～80歲，平均56.3歲；胃潰瘍組101例，其中男66例，女35例，年齡40～79歲，平均58.4歲；異型增生組70例，其中男44例，女26例，年齡41～82歲，平均60.1歲；由內鏡黏膜下剝離術(ESD)術后病理證實的早期胃癌組53例，其中男33例，女20例，年齡48～80歲，平均61.9歲。各組性別比和年齡相比無明顯差異。納入標準：年齡≥40周歲；性別不限；在長治市及其周邊地區居住5年以上；事先均已填寫隨訪問卷調查表、簽署胃癌篩查及早診早治知情同意書。排除標準：有嚴重的心、肝、腎、出凝血功能異常者；有胃部疾病手術史；近2周內或正在使用抑酸藥、胃腸動力藥、胃黏膜保護劑；正在進行食管、胃和十二指腸疾病治療等。本研究方案均獲得各醫院倫理委員會的審批通過。

二、方法

1. 主要試劑和儀器：PGⅠ、PGⅡ、G-17檢測卡和HIT-91A型免疫層析分析儀均購自必歐瀚生物技術(合肥)有限公司，反應原理為熒光免疫層析法。

2. 檢測方法：入選者清晨抽取空腹(禁食8 h或以上)靜脈血3～5 mL，離心，取80 μL上清液，檢測血清PGⅠ、PGⅡ和G-17濃度，具體步驟按說明書進行操作。計算PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)。血清Hp抗體滴度≥30 U/mL界定為陽性。

3. 篩查方法：采用血清ABC法[11]、新ABC法、新型胃癌篩查評分系統[12](下文簡稱新篩法)評估早期胃癌風險(表1～3)。

三、統計學分析

表1 血清ABC法#

*PG(+)指PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤7.0

#B級：每3年1次胃鏡檢查；C級：每2年1次胃鏡檢查；D級：每年1次胃鏡檢查

表2 新ABC法▲

*PG(+)指PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤7.0；#G-17(+)指G-17≤1 pmol/L或G-17≥15 pmol/L

▲A級：低風險；B～C級：有胃癌風險；D級：高風險

表3 新型胃癌篩查評分系統*

*胃癌低危人群(0～11分，每3年1次胃鏡檢查)，胃癌中危人群(12～16分，每2年1次胃鏡檢查)，胃癌高危人群(17～23分，每年胃鏡檢查)

P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、血清指標檢測結果

與對照組相比，胃潰瘍組PGⅠ、PGⅡ顯著升高，PGR顯著降低(P<0.05)；異型增生組和早期胃癌組PGⅡ、G-17顯著升高，PGⅠ、PGR顯著降低(P<0.05)。與胃潰瘍組相比，異型增生組PGⅠ、PGⅡ、PGR顯著降低(P<0.05)，早期胃癌組PGⅠ和PGR顯著降低，G-17顯著升高(P<0.05)(表4)。

二、ROC曲線分析

ROC曲線示，PGⅠ、PGⅡ、G-17、PGR篩查早期胃癌的AUC分別為0.858、0.744、0.791、0.937。進一步聯合PGⅠ、G-17和PGR篩查早期胃癌，臨界值分別為血清PGⅠ≤68.46 μg/L、G-17>12.80 pmol/L和PGR≤6.90，其敏感性為90.6%，特異性為91.1%，AUC為0.965(圖1)。

三、三種方法檢出率比較

χ2檢驗結果顯示，新篩法對早期胃癌高風險人群的檢出率顯著高于血清ABC法(χ2=4.102,

表4 各組血清PGⅠ、PGⅡ、G-17和PGR水平比較

P=0.043)，而血清ABC法與新ABC法 (χ2=0.410,P=0.522)、新ABC法與新篩法的檢出率(χ2=1.949,P=0.163)相比差異均無統計學意義(表5)。

圖1 各指標篩查早期胃癌的ROC曲線

表5 三種方法對早期胃癌高風險人群檢出率的比較

討 論

PG為胃蛋白酶的前體，分為PGⅠ和PGⅡ兩個亞群。PGⅠ主要由胃底腺主細胞和頸黏液細胞分泌，而PGⅡ可由賁門、胃底、胃竇、幽門和十二指腸上部腺體分泌[13]。當胃黏膜發生萎縮、腸化生或癌變時，可影響血清PGⅠ，而對PGⅡ無明顯影響或輕度升高[14]，導致PGR降低。本研究中，異型增生組和早期胃癌組PGⅠ和PGR明顯低于對照組。因此，血清PGⅠ和PGR對診斷胃癌具有特異性，在一定程度上可代替胃黏膜活檢，起到“血清學活檢”的作用[15]。但目前對PGⅠ和PGR的臨界值存在較多爭議。既往有研究建議，胃癌高發區人群的初篩方案為PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤7.0[16]。本研究發現，PGⅠ的臨界值為≤68.46 μg/L，PGR≤6.90。但有研究[17]發現，血清PG篩查胃部疾患的長期效果差，3年后必須復查。此外，采用血清PG進行篩查時應考慮性別、年齡和Hp感染等因素[18]。

G-17是一種常見的胃腸激素，具有刺激胃酸分泌，參與胃黏膜上皮增生、分化、修復和炎癥反應，調節消化道功能和維持消化道結構完整性的生物學功能。G-17與胃癌的發生、發展關系密切，癌組織中胃泌素及其受體表達呈明顯升高的趨勢，癌細胞破壞泌酸腺后反饋性引起胃泌素增多。其機制可能為胃泌素可通過激活膽囊收縮素-B(CCKB)受體信號通路促進癌細胞增殖[19]，誘導產生環氧合酶-2，抑制腫瘤細胞凋亡[20]，同時促進癌細胞分泌間質金屬蛋白酶-2(MMP-2)來增強癌細胞的浸潤、轉移能力[21]。本研究發現，早期胃癌組G-17水平明顯高于對照組和胃潰瘍組(P<0.05)。

血清ABC法采用PG和Hp抗體對胃癌風險進行評估，新ABC法摒棄Hp抗體而納入了G-17這一指標。2017年的《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見(草案)(2017年，上海)》提出了新篩法[12]，通過對年齡、性別、G-17、Hp和PGR進行賦值來評估胃癌風險，其分值的來源基于全國120余家醫院近15 000例胃癌風險人群的研究結果。新篩法的獨特優勢之一在于強調了年齡對胃癌發病的影響，建議將40歲作為胃癌篩查的起始年齡。以往共識建議PGR的界值為7.0，有研究[22]發現PGR≤6為我國胃癌高發區居民胃癌和慢性萎縮性胃炎篩查較為合適的界值，而日本的研究[23]認為PGR≤3為篩查胃癌的最佳界值。新篩法中PGR的臨界值為3.89。Hp感染與胃癌的關系密切，但表達CagA和VacA蛋白的有毒菌株(Ⅰ型)與消化性潰瘍和胃癌的關系更為密切，而不表達CagA和VacA蛋白的無毒菌株(Ⅱ型)的致病力較弱。有研究表明我國人群同時感染表達兩種蛋白的Hp菌株的發生率為70%～80%[24]，因此，建議開展Hp毒力型檢測以區分Hp菌株，能有效地判別胃癌高危人群，從而更精準地檢出早期胃癌。此外，新篩法還納入了性別這一指標，多數研究發現男性胃癌發病率高于女性。本研究發現，新篩法對早期胃癌高風險人群的檢出率顯著高于血清ABC法(P<0.05)，而血清ABC法與新ABC法、新ABC法與新篩法的檢出率相比差異均無統計學意義。

總之，新篩法對早期胃癌的檢出率高于血清ABC法、新ABC法，主要是由于該法對人群胃癌風險進行綜合評價，而非通過單一指標。通過風險分級可對高風險人群采取胃鏡精查以避免漏診，而相對低風險人群可定期隨訪，以節約醫療資源。新篩法適合在本地區推行，然而其在全國范圍的適用程度還有待進一步驗證。此外，新篩法的檢出率總體仍較低，胃癌早診早治工作依舊存在較多困難。