同時性多發與單發早期胃癌臨床病理特征比較以及多發癌病灶關聯性分析*

李榮雪 張 倩 孫秀靜 邢 潔 朱圣韜 李 鵬 張澍田

首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內科 國家消化系統疾病臨床醫學研究中心

北京市消化疾病中心 首都醫科大學消化病學系 消化疾病癌前病變北京市重點實驗室(100050)

背景：早期胃癌檢出率不斷提高，但同時性多發早期胃癌(SMEGC)漏診率較高，提高SMEGC的內鏡診斷和治療水平具有重要意義。目的：探討SMEGC的臨床病理特征及其主、次病灶間的關聯性。方法：回顧性連續收集2013年6月—2018年12月于北京友誼醫院行內鏡黏膜下剝離術(ESD)的231例早期胃癌病例，比較單發早期胃癌(SEGC)與SMEGC的臨床、內鏡病理特征和治療效果，分析SMEGC主、次病灶內鏡病理特征的關聯性。結果：231例早期胃癌病例中16例(6.9%)為SMEGC(34處病灶)。SEGC與SMEGC在性別、年齡、消化道腫瘤家族史，以及病灶大小、垂直方向分布、分化程度、侵犯深度、背景黏膜方面均無明顯差異(P>0.05)。在水平方向分布和大體形態方面，SMEGC出現于胃體后壁(38.2%)和隆起型(47.1%)比例更高(P<0.05)，且均為分化型癌。SMEGC主、次病灶的大體形態(r=0.658)和分化程度(r=0.489)具有顯著相關性(P<0.05)，主、次病灶大體形態、分化程度、侵犯深度相同的SMEGC分別占68.8%、81.2%和87.5%，主、次病灶背景黏膜均一致。SEGC和SMEGC的治愈性切除率無明顯差異(86.0%對85.3%, P>0.05)。結論：SMEGC的臨床病理特征與SEGC相似，主、次病灶的大體形態、分化程度、侵犯深度和背景黏膜具有一致性，ESD為其有效治療方式。

隨著內鏡技術的不斷發展，特別是高清內鏡、電子放大內鏡、染色技術等的廣泛應用，早期胃癌的檢出率不斷提高。在內鏡診斷中，有時可發現部分患者同時存在2個或2個以上的早期癌灶，或在內鏡治療后的短期隨訪中再次發現癌灶，稱為同時性多發早期胃癌(synchronous multiple early gastric cancer, SMEGC)。早期胃癌經內鏡切除后預后良好，然而臨床上漏診SMEGC多發病灶的現象時有發生，漏診病灶發展至進展期癌，則需手術治療，嚴重影響患者生活質量和預后。因此，努力提高SMEGC的內鏡診斷能力和早期治療水平具有重要意義。本研究通過比較SMEGC與單發早期胃癌(solitary early gastric cancer, SEGC)臨床和內鏡病理特征的異同，以及SMEGC主、次病灶在內鏡病理特征方面的關聯性，以期為SMEGC的臨床處理提供參考。

對象與方法

一、研究對象

回顧性連續收集2013年6月—2018年12月于首都醫科大學附屬北京友誼醫院內鏡中心行內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)治療，并經術后病理確認的早期胃癌病例，采集性別、年齡、病史、內鏡檢查、ESD治療、術后病理等資料。

二、病變定義和分類

1. 定義：SMEGC指存在2個或2個以上獨立的早期癌變病灶，內鏡治療時已存在但被遺漏、術后12個月內經內鏡隨訪發現的早期癌灶也視為SMEGC[1]。按照Moertel標準[2]，多發胃癌應同時滿足：①每個病變均為病理確認的癌性病灶；②不同病灶間有顯微鏡下正常的胃黏膜組織間隔；③排除各病灶是由局部浸潤或轉移所致。主、次病灶定義：①多個病變侵犯深度一致時，最大的病變被認為是主病灶；②多個病變侵犯深度不一致時，侵犯深度最深的病變被認為是主病灶；③病灶超過3處時，第二主病灶被認為是次病灶。

2. 分類：病變空間位置的描述、大體形態分類、病理診斷等均參照日本胃癌協會分類標準[3]。在垂直方位上，將胃分為上1/3、中1/3、下1/3三部分；在水平方向上，將胃分為小彎、大彎、前壁、后壁四個象限。病變大體形態分為隆起型(0-Ⅰ、0-Ⅱa)、平坦/凹陷型(0-Ⅱb、Ⅱc)、混合型(0-Ⅱa+Ⅱc、Ⅱc+Ⅱa)。病變大小以切除標本癌灶最長徑表示。分化型癌包括乳頭狀腺癌和高中分化管狀腺癌，未分化型癌包括印戒細胞癌、黏液腺癌等。

三、內鏡治療和效果評價

術前常規完善腹部CT、內鏡超聲和相關實驗室檢查，排除深層侵犯、淋巴結轉移和內鏡治療禁忌證，患者簽署知情同意書。使用Olympus GIF-Q260J電子胃鏡等以及Dual刀、IT刀、凝血鉗、氬離子凝固(APC)、圈套器、鈦夾、注水泵、透明帽等附件。術前清潔黏膜，通過放大內鏡聯合窄帶成像技術(NBI)、乙酸-靛胭脂染色等進一步觀察病變部位、形態，判斷侵犯深度和范圍。對病變進行標記、黏膜下注射，充分抬舉后切開病變邊緣，于黏膜下層進行剝離，直至完全剝離病變。術中充分止血，根據情況予凝血鉗、APC、鈦夾、藥物噴灑等處理創面。術后留置胃管減壓，禁食24～72 h，予質子泵抑制劑抑酸，存在感染高危因素者預防性使用抗菌藥物。切除的病變黏膜展平、固定后置入4%甲醛溶液中，測量病變大小，每隔2 mm平行切開標本，順序豎立包埋后切片、染色，光學顯微鏡下觀察。治療效果評價參照我國相關共識意見中的定義，本研究中所指的治愈性切除包括相對治愈性切除[1]。

四、統計學分析

結 果

一、一般情況

共231例早期胃癌患者納入研究，其中215例(93.1%)為SEGC，16例(6.9%)為SMEGC。16例SMEGC共34個癌灶，其中2例為3個病灶，14例為2個病灶；15例為同時發現的病變，1例為ESD術后10個月在與前一病變不同的部位發現早癌。SEGC組和SMEGC組在性別、年齡、體質指數(BMI)、腫瘤史、消化道腫瘤家族史、吸煙史、飲酒史以及是否存在合并癥、是否使用抗栓藥物方面差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 SEGC與SMEGC臨床特征比較

a合并癥包括高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、慢性腎衰竭；b抗栓藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、華法林

二、內鏡病理特征

兩組病灶內鏡病理特征比較見表2。SEGC組和SMEGC組腫瘤大小分別為(1.7±1.1)cm和(1.5±1.0) cm，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組在水平方向分布和大體形態方面差異顯著(P<0.05)，在垂直方向分布、分化程度、侵犯深度、脈管侵犯率方面差異無統計學意義(P>0.05)。SEGC組77.2%存在萎縮、腸化生黏膜背景(9例病灶未報告)；SMEGC組均為分化型癌，73.5%存在萎縮、腸化生黏膜背景，另有7處病灶為增生性息肉基礎上發生癌變，2處病灶為非萎縮、腸化生黏膜背景。

表2 SEGC與SMEGC內鏡病理特征比較

M：黏膜內癌；SM1：腫瘤侵犯黏膜下層淺層(<500 μm)；>SM1：腫瘤侵犯黏膜下層淺層以下(≥500 μm)

三、SMEGC主、次病灶關聯性分析

16例SMEGC患者主病灶病變長徑為[1.8 (1.3, 2.2)] cm，次病灶病變長徑為[0.9 (0.7, 1.3)] cm。主、次病灶在垂直方向分布(r=0.410,P=0.520)、水平方向分布(r=0.560,P=0.605)方面均無明顯相關性，在大體形態(r=0.658,P=0.016)、分化程度(r=0.489,P=0.025)方面則具有顯著相關性(表3)。主、次病灶大體形態和分化程度相同的SMEGC分別占68.8%(11/16)和81.2%(13/16)。在侵犯深度方面，主病灶14例(87.5%)為黏膜內癌，1例為SM1，1例為>SM1，所有次病灶均為黏膜內癌；主、次病灶背景黏膜均一致。

表3 SMEGC主、次病灶關聯性分析n(%)

四、治療評價

16例SMEGC中14例為同期切除所有癌變病灶，2例為分期切除。SEGC整塊切除率為100.0%，完全切除率為91.2%，治愈性切除率為86.0%；SMEGC相應數據分別為97.1%、85.3%和85.3%，差異均無統計學意義(P>0.05)(表4)。在術后并發癥方面，SEGC組并發癥發生率為8.8%(19/215)，包括術后遲發性出血14例，遲發性穿孔1例，賁門狹窄2例，肺炎2例；SMEGC組并發癥發生率為12.5%(2/16)，均為術后遲發性出血。兩組間并發癥發生率差異無統計學意義(χ2=0.177,P=0.674)。

討 論

本研究中，SMEGC占同期早期胃癌的6.9%，與既往亞洲地區報道的檢出率(2.7%～10.9%)基本一致[4-9]。有研究[10]發現，同時性多發胃癌在早期胃癌中的檢出率高于進展期胃癌，且老年男性檢出率更高。Esaki等[11]報道，在512例老年(平均年齡73歲)胃癌患者中，多發癌檢出率高達14.6%。Lee等[4]納入2 299例早期胃癌手術切除標本的研究發現，SMEGC患者平均年齡較單發患者更大，男性比例亦明顯高于單發患者(82.1%對63.0%)。多數研究認為，SMEGC的起源可用“區域癌變”假說解釋，即胃黏膜暴露于相同的致癌背景，每個部位都有潛在癌變可能性，不同部位可同時或先后發生腫瘤[12-13]。SMEGC與SEGC均主要發生于萎縮、腸化生黏膜背景之上，往往存在相似的人口學特點和危險因素。本研究中，SMEGC組與SEGC組在性別、年齡、BMI、腫瘤史、消化道腫瘤家族史以及吸煙、飲酒史、合并癥、抗栓藥物史方面均無明顯差異，兩組平均年齡均在60歲以上，均為男性占比較高，有消化道腫瘤家族史、吸煙和(或)飲酒等胃癌危險因素的比例亦較高，病變周圍黏膜發生萎縮、腸化生改變的比例均在70%以上，為“區域癌變”假說提供了佐證。存在胃癌危險因素的患者，發生SMEGC的風險同樣升高，且無法根據臨床信息進行甄別篩選。因此，對于每一例接受內鏡檢查的患者，特別是高危人群和存在萎縮、腸化生黏膜背景者，內鏡醫師應時刻保持發現早癌和發現更多同時性早癌的意識，進行全面、細致的觀察，避免遺漏病變。

表4 SEGC與SMEGC ESD治療結果比較n(%)

aFisher精確檢驗；b一處病灶為非整塊切除，垂直切緣無法評估

本研究進一步比較了SEGC與SMEGC的內鏡病理特征，并對SMEGC主、次病灶的關聯性進行分析。結果顯示SEGC與SMEGC在垂直方向分布上表現出一致性；在水平方向分布方面，SEGC多見于小彎側(42.8%)，而SMEGC發生于后壁的比例較高(38.2%)；SMEGC的主、次病灶在垂直和水平方向分布上均無明顯相關性。既往研究對SMEGC的主、次病灶在空間分布上是否具有一致性存在爭議。韓國一項納入37例SMEGC的研究[7]顯示，主、次病灶在垂直和水平方向分布上均有顯著相關性。凌亭生等[8]納入27例SMEGC的研究則發現主、次病灶在空間分布上無相關性。因樣本量有限，關于SMEGC主、次病灶空間分布的關系，尚待更大樣本的數據證實。本研究中，SMEGC的病變周圍背景黏膜以萎縮、腸化生和增生性息肉為主。萎縮、腸化生被認為主要發生于幽門螺桿菌(Hp)感染后，在此基礎上發生的腫瘤分化程度往往較高，而分化良好的腫瘤主要以膨脹性生長為主，更易表現為隆起型。增生性息肉常發生于Hp感染相關或自身免疫性萎縮性胃炎的黏膜背景之上，部分可呈多發性，具有癌變潛能，形態上為隆起型，一般分化程度良好[14]。因此，本研究中SEGC大體形態上以平坦/凹陷型和混合型為主，而SMEGC隆起型比例較高(47.1%)，且主、次病灶間大體形態一致性較高(68.8%)。本組SMEGC所有病灶均為分化型癌，主、次病灶分化程度一致性達81.2%；94.1%的病灶為黏膜內癌，次病灶均為黏膜內癌，與多數文獻報道基本一致[7-9,12,15-16]。

臨床工作中，SMEGC漏診現象并不少見。本組有1例SMEGC系于ESD術后10個月隨訪時發現一處漏診早癌病灶，再次行ESD治療。一項關注早期胃癌ESD術后內鏡隨訪的多中心隊列研究[17]顯示，SMEGC漏診率高達19%。病變位于胃體中、上部后壁以及首個病灶為良性病變(腺瘤)時，更易發生漏診[18]。多發癌的再檢出主要發生于內鏡手術后1年內[19]。總之，在內鏡觀察時，對于存在萎縮、腸化生黏膜背景或增生性息肉者，應警惕多發癌可能，需特別注意觀察胃體中、上部、后壁等易漏診的區域，并注意黏膜高度和色澤變化。對于ESD術后患者，必須重視系統、細致的內鏡復查，有利于及時發現同時性或異時性早期胃癌。

目前SMEGC的治療已由外科手術為主轉為內鏡治療為主。研究[5]表明，符合內鏡切除指征的多發癌，其淋巴結轉移風險與單發癌相比無明顯差異。韓國一項納入94例SMEGC和同時性多發胃腺瘤(200處病灶)的研究[20]發現，多發組同期ESD治療的整塊切除率、完全切除率和治愈性切除率與單發組(SEGC和單發胃腺瘤)相比無明顯差異。日本一項單中心研究[21]也表明，同期ESD治療雙病灶的SMEGC時，整塊切除率和治愈性切除率分別為96.8%和85.5%，與SEGC治療效果相當；但因同時切除多發病灶，并發癥發生率隨操作時間的延長而增高。本組16例SMEGC患者中14例行同期ESD，其中1處病灶為非整塊切除，治愈性切除率達85.3%，與SEGC無明顯差異。術后2例患者發生遲發性出血，總體并發癥發生率亦與SEGC無明顯差異。研究結果表明同期ESD是SMEGC的有效治療方式，但對于個別病灶較大、較多，操作難度高的病例，可酌情選擇分期切除。

綜上所述，SMEGC在胃癌高危人群中并不少見，但因臨床病理特征和內鏡下空間分布不具有特征性而易發生漏診。SMEGC主、次病灶的大體形態、分化程度、侵犯深度、背景黏膜具有一致性和一定的特征性，掌握其中的規律將有助于提高SMEGC的內鏡診斷水平，從而實現早期治療，改善患者預后。ESD是SMEGC的有效治療手段。