利拉魯肽對2型糖尿病合并NAFLD患者肝功能、脂代謝及微炎性反應的影響

嚴妍，吳新華，黃玉杰，時雯，李行，馬立明，余濤，周潔，吉寧

2型糖尿病是國內最常見的內分泌疾病，隨著人民生活水平提升，發病率逐年上升。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指排除飲酒等明確致病因素、以肝細胞脂肪過度沉積為主要表現的病理綜合征，較多研究證實該病與胰島素抵抗關系密切，故2型糖尿病患者合并NAFLD的幾率較高[1-2]。合并NAFLD的2型糖尿病患者治療難度較單純2型糖尿病高，二甲雙胍作為一線2型糖尿病治療藥物在臨床中十分普及，其單藥治療能否完全控制2型糖尿病合并NAFLD患者的病情存在較多疑問。利拉魯肽是治療糖尿病的新型藥物，動物實驗發現可抑制高脂飲食小鼠肥胖[3-4]，但其在NAFLD患者中的臨床應用處于初級階段。本研究以利拉魯肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并NAFLD患者，旨在觀察其臨床治療效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月—2018年8月江蘇省淮安市淮安醫院內分泌科治療2型糖尿病合并NAFLD患者80例，均符合臨床2型糖尿病、NAFLD診斷標準[5-6]，按隨機數字表法分為2組各40例。對照組男23例，女17例，年齡48～70(62.19±11.08)歲；2型糖尿病病程2～8(4.76±0.91)年；體質量指數(BMI)22～25(23.61±1.39)kg/m2；合并癥：高血壓11例，冠心病8例；有糖尿病家族史7例。利拉魯肽組男22例，女18例，年齡49～72(61.86±12.31)歲；2型糖尿病病程2～9(4.85±0.97)年；BMI 22～26(23.54±1.28)kg/m2；合并癥：高血壓13例，冠心病9例；有糖尿病家族史6例。2組患者的性別、年齡、2型糖尿病病程、BMI、合并癥、家族史比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經過醫院倫理委員會審核批準，患者/家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①明確的2型糖尿病病史；②首次確診NAFLD；③年齡≤80歲；④規律服用降糖藥物≥6個月。(2)排除標準：①合并乙型肝炎、肝硬化、肝癌等其他肝臟疾病；②合并甲狀腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤等其他內分泌疾病；③合并活動性感染。

1.3 治療方法 2組患者均調節飲食、適度運動。對照組在此基礎上加入二甲雙胍(上海上藥信誼藥廠有限公司生產)口服0.25 g/次，3次/d；利拉魯肽組患者在對照組治療基礎上加入利拉魯肽(諾和諾德制藥有限公司生產)1.2～1.8 mg皮下注射，2組均治療1個月后評估療效。

1.4 觀察指標與方法 治療前、治療1個月后采取2組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，加入促凝劑后離心(2 500 r/min、10 min)獲得上層血清標本并凍存于-80℃備用。離心機購自貝克曼中國分公司，型號Avanti JXN-30/26。

1.4.1 肝功能指標檢測： 采用全自動生化分析儀檢測天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TB)、膽汁酸(TBA)的水平，儀器購自中國迪瑞醫療科技公司，型號CS-6400。

1.4.2 脂代謝指標檢測： 采用全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、游離脂肪酸(FFA)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平。

1.4.3 炎性指標檢測： 采用酶聯免疫吸附法檢測白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-17(IL-17)的水平。酶聯免疫試劑盒購自美國Sigma科技公司，貨號AD-102。

1.4.4 記錄藥物不良反應： 記錄2組患者用藥期間不良反應發生情況，包括皮疹、過敏性休克、惡心嘔吐、腹瀉等。

2 結 果

2.1 2組患者肝功能指標比較 治療前，2組血清AST、ALT、TB、TBA水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后2組均低于治療前(P<0.01)，且利拉魯肽組低于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 2組患者治療前后肝功能指標水平比較

2.2 2組患者脂代謝指標比較 治療前，2組血清TC、TG、FFA、HDL-C比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組TC、TG、FFA水平均低于治療前，HDL-C水平均高于治療前，差異均有統計學意義(P<0.01)，且利拉魯肽組變化幅度大于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后脂代謝指標水平比較

2.3 2組患者炎性指標比較 治療前，2組血清IL-1、IL-6、IL-17比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組上述指標水平均低于治療前，且利拉魯肽組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后炎性指標水平比較

2.4 2組患者不良反應比較 治療期間2組患者均未發生明顯不良反應。

3 討 論

2型糖尿病患者高發NAFLD的機制一般包括兩方面：(1)胰島素抵抗導致肝臟脂質沉積[7]；(2)脂質過氧化引起的肝細胞炎性反應及細胞損傷[8]。二甲雙胍等常規降糖藥物可一定程度上減輕由高糖導致的脂質紊亂及肝細胞脂肪沉積，但其作用存在局限性。利拉魯肽屬于人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，能以血糖依賴的方式降低血糖、延緩胃排空并抑制食欲[9-10]。有研究指出2型糖尿病、NAFLD患者均存在GLP-1作用局限，故GLP-1制劑在上述疾病的治療中具有潛在臨床價值[11]。

本研究發現利拉魯肽組患者的肝功能得到顯著優化，具體表現為肝功能指標AST、ALT、TB、TBA水平降低。肝細胞大量脂質沉積可影響其功能，至失代償時

各項肝功能指標水平發生明顯改變，利拉魯肽通過優化血糖、減輕患者體質量等方式緩解肝臟脂肪沉積，從以上肝功能變化上也體現了藥物的這一作用。NAFLD患者肝功能損傷的核心環節是脂質代謝紊亂，高血糖及過量脂質攝入均參與該過程，患者主要表現為FFA增加、肝臟對其氧化及利用不足，進一步導致TC、TG在肝細胞內沉積，HDL-C水平下降[12-13]。本研究中利拉魯肽組患者治療后TC、TG、FFA水平較低，HDL-C水平較高，說明利拉魯肽治療有助于優化2型糖尿病合并NAFLD患者脂質代謝水平，這也是患者肝功能優化的內在原因之一。

脂質過度沉積后肝細胞炎性反應也是NAFLD發生的重要機制之一，并且在糖尿病高血糖狀態下的微炎性狀態，使2型糖尿病合并NAFLD患者的全身炎性狀態加劇[14]。本研究中利拉魯肽組患者經治療后血清中IL-1、IL-6、IL-17等炎性因子的水平大幅降低，既往研究均明確了上述炎性因子在致NAFLD中的作用，故推測抗炎性反應是利拉魯肽緩解2型糖尿病合并NAFLD患者病情的機制之一[15-16]。

綜上，2型糖尿病合并NAFLD患者在二甲雙胍降糖治療基礎上加入利拉魯肽，可進一步保護肝功能并減輕脂質代謝紊亂、微炎性反應狀態，且該藥加入無明顯不良反應，在治療有效性及安全性方面均表現良好。

利益沖突：無