糖尿病周圍神經(jīng)病變治療進(jìn)展

全思怡 姚平

【摘 要】糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重的影響著患者的日常生活，臨床上常用的治療方法包括控制血糖、調(diào)節(jié)脂代謝、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等，本文就目前DPN的治療方法作一綜述。

【關(guān)鍵詞】糖尿病；周圍神經(jīng)病變；治療

【中圖分類號】R587 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-7484（2019）02-0216-02

糖尿病（DM）是一個(gè)主要的全球健康問題，影響了超過9%的世界人口[1]。糖尿病及其并發(fā)癥會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生很多負(fù)面影響。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetes peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最嚴(yán)重的致殘性并發(fā)癥之一。研究發(fā)現(xiàn)，多達(dá)一半的糖尿病患者患有周圍神經(jīng)病變。近年來，隨著全球臨床醫(yī)學(xué)事業(yè)的不斷發(fā)展，涌現(xiàn)不少能明確改善糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀的治療方法。本文旨在總結(jié)糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療方法，將近年國內(nèi)外研究進(jìn)展作綜述。

1 生活干預(yù)

糖尿病周圍神經(jīng)病變嚴(yán)重影響著糖尿病患者的生活質(zhì)量。有研究表明[2]，有氧運(yùn)動及抗阻力運(yùn)動可有效改善胰島素敏感性，并能有效改善神經(jīng)纖維脫髓鞘、軸突變性及再生從密度，從而改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能及神經(jīng)傳導(dǎo)速度。有氧運(yùn)動最常見的為慢跑，騎自行車，抗阻力運(yùn)動有俯臥撐、舉啞鈴等。

糖尿病周圍神經(jīng)病變可引起本體感覺差，行走速度慢，歩長縮短、肌力下降，靜、動平衡控制欠佳。DPN患者較普通人更易發(fā)生跌倒、摔傷，嚴(yán)重者可致骨折，而平衡訓(xùn)練則在這方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Hung， E等人在研究中發(fā)現(xiàn)，平衡訓(xùn)練、跑步機(jī)訓(xùn)練、強(qiáng)化訓(xùn)練，均可在一定程度上使得DPN患者的靜態(tài)姿勢控制得到改善。有研究表明[3]，低維生素D水平與65歲糖尿病患者患DPN的幾率正相關(guān)，且可作為該人群DPN的預(yù)測指標(biāo)，故65歲以上的DM患者常規(guī)補(bǔ)充維生素D是有效預(yù)防DPN的措施。

2 病因治療

2.1 控制血糖，嚴(yán)格控制血糖是延緩DPN的進(jìn)展的重要策略。也有學(xué)者認(rèn)為[4]，血糖的迅速和大幅度降低可能導(dǎo)致急性疼痛性神經(jīng)病。同時(shí)有研究表明，一天之內(nèi)血糖波動幅度增加是DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。在預(yù)防DPN并發(fā)癥方面，盡管強(qiáng)化血糖控制并不比2型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)控制更能預(yù)防足潰瘍，但它能預(yù)防下肢截肢，強(qiáng)化血糖控制需嚴(yán)密監(jiān)測血糖，預(yù)防低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。積極控制血糖，降低糖化血紅蛋白、降低血糖波動可有效控制DPN的發(fā)生發(fā)展。

2.2 降壓、調(diào)脂，高血壓、高血脂是DPN發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，選用合適的降壓藥，調(diào)脂藥物能有效避免心腦血管意外。在DPN患者選用降壓藥時(shí)，可選用鈣離子拮抗藥、血管緊張素Ⅱ-1型受體拮抗藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑鈣通道阻滯劑，以上藥物不僅可控制血壓，且均可在一定程度改善外周微循環(huán)，研究發(fā)現(xiàn)尼莫地平用于DPN患者，在降壓同時(shí)可明顯改善周圍神經(jīng)病變癥狀，且十分安全。

2.3 改善循環(huán)，部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，DPN的發(fā)生與糖尿病周圍血管病變引起的循環(huán)不暢，從而導(dǎo)致神經(jīng)纖維缺血、缺氧有關(guān)。

前列地爾E1是一類常用的血管擴(kuò)張劑，通過激活多種酶的活性，抑制平滑肌細(xì)胞的游離CA+，抑制去甲腎上腺素的釋放，從而擴(kuò)張血管、抗血小板聚集，改善微循環(huán)和營養(yǎng)神經(jīng)，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

阿司匹林，通過抑制炎癥因子合成，起到抗炎作用，還可調(diào)節(jié)體溫中樞，改善外周微循環(huán)，且能夠抗血小板聚集，改善血液粘稠度，降低DPN患者心腦血管風(fēng)險(xiǎn)。

鹽酸法舒地爾，通過加強(qiáng)蛋白酶的活性，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善微血管循環(huán)，促進(jìn)受損神經(jīng)組織的修復(fù)及再生，抑制炎性因子、氧自由基的產(chǎn)生等多個(gè)方面治療DPN。聯(lián)合小牛血去蛋白效果更佳。

2.4 抗氧化應(yīng)激，DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，而大多數(shù)學(xué)者統(tǒng)一認(rèn)可的抗氧化應(yīng)激為DPN重要的發(fā)病機(jī)制之一。選擇抗氧化藥物在DPN患者的治療中至關(guān)重要。

α-硫辛酸，是臨床常使用的DPN治療藥物，作為一類氧化劑，能夠有效的抑制過氧化機(jī)制，并能減輕DPN患者的神經(jīng)性疼痛。

維生素和微量元素，有大量研究表明[6]，維生素C、E、β-胡蘿卜素、硒、鋅均具有一定抗氧化作用。

依達(dá)拉奉，是常見的氧自由基清除劑，通過抑制過氧化保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，組織神經(jīng)損傷。臨床應(yīng)用有效率較高，聯(lián)合甲鈷胺、依帕司他等藥物均能提高治療效果。

2.5 營養(yǎng)、修復(fù)神經(jīng)

甲鈷胺，可直接進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞并修復(fù)受損神經(jīng)，同時(shí)也參與軸突的形成。有研究表明，應(yīng)用甲鈷胺的DPN患者1月后肌電圖檢查結(jié)果便有明顯改善。

小牛血去蛋白，其主要成分磷酸肌醇寡糖，可改善胰島素抵抗和能量代謝，能有效改善DPN患者的神經(jīng)痛及麻木癥狀，并在改善四肢麻木方面優(yōu)于甲鈷胺。

神經(jīng)生長因子，國外實(shí)驗(yàn)室研究表明[7]，神經(jīng)生長因子治療可改善DPN大鼠的骨髓感覺神經(jīng)支配，有利于改善周圍性缺血的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子應(yīng)用于臨床周圍神經(jīng)病變患者效果良好，能有效降低患者長期臥床、癱瘓幾率。

2.6 調(diào)節(jié)代謝

依帕司他，改善周圍循環(huán)，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度；同時(shí)可降低DNA氧化損傷標(biāo)志8-Ohd G，降低氧化應(yīng)激，從根本上預(yù)防神經(jīng)損傷。

肌醇，肌醇代謝紊亂是DPN的重要發(fā)病機(jī)制，DPN患者細(xì)胞內(nèi)肌醇含量明顯低于普通人，直接口服肌醇能改善神經(jīng)細(xì)胞功能，及神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

其他還有糖基化產(chǎn)物抑制劑 （advance glycation end products， AGEs）如氨基胍、己酮可可堿，還有N-乙?；?L-肉毒堿均在臨床試驗(yàn)中獲得了較好的療效。

3 對癥治療

我們發(fā)現(xiàn)DPN患者可表現(xiàn)為糖尿病引起的周圍神經(jīng)性疼痛，包括自發(fā)性疼痛、機(jī)械過敏/異位性疼痛、感覺異常以及明顯的熱痛覺減退，事實(shí)上，這種疼痛對一些患者來說可能導(dǎo)致抑郁癥。

3.1 抗驚厥藥：

普瑞巴林，在一定程度上能有效改善DPN患者的中、重度疼痛及睡眠情況[31]。臨床研究表明，使用普瑞巴林的DPN患者的VAS評分降低幅度優(yōu)于加巴噴丁，證明普瑞巴林在治療痛性DPN患者時(shí)，鎮(zhèn)痛效果更佳。

加巴噴丁，是臨床常用的DPN患者常用的抗癲癇藥，隨著使用時(shí)間的增加，藥物劑量需不斷增加，但不良反應(yīng)的發(fā)生率卻并不會因此上升。

3.2 三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）

阿米替林，現(xiàn)已成為DPN的二線用藥，在抗抑郁的同時(shí)緩解患者的疼痛不適，鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于甲鈷胺。國外臨床研究表明[8]， TCAs或γ-aminobutyric酸（GABA）類似物增加DPN患者跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。此類藥物常用的還有丙米嗪及去甲替林，由于該藥物的抗膽堿能作用，在老年DPN患者使用時(shí)易引起心血管風(fēng)險(xiǎn)，故不輕易使用此類藥物，若一線藥物效果較差，可選用去甲替林，抗膽堿能效果較輕。

3.3 選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑

度洛西林和文拉法辛，能有效能夠大腦及脊髓中去甲腎上腺素濃度，用于中樞性鎮(zhèn)痛。有研究表明[9]，度洛西林臨床治療療效與加巴噴丁相似，但治療過程中，度洛西林安全性更高，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

3.4 阿片類鎮(zhèn)痛藥 ，在多種藥物治療效果較差時(shí)，也可選用阿片類鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡、曲馬多等，該類藥物能有效緩解神經(jīng)痛。但由于該類藥物副作用多，有較強(qiáng)依賴性，臨床上不推薦常規(guī)使用。

4 其他治療

經(jīng)皮電神經(jīng)刺激（TENS），是近年來新型的治療DPN的方法。該方法通過經(jīng)皮膚導(dǎo)入限定低頻電流，提高局部痛閾，改善軸漿流動，改善微循環(huán)，誘導(dǎo)神經(jīng)纖維的修復(fù)。有研究表明，在減輕疼痛方面，單用經(jīng)皮神經(jīng)電刺激并不比安慰劑更有效，而且研究都是短期的。我們認(rèn)為經(jīng)皮神經(jīng)電刺激的證據(jù)強(qiáng)度較低，且TENS具有多種電刺激方式，具體每種電刺激方式的療效及安全性尚不明確。

周圍神經(jīng)減壓術(shù)，頑固性痛性DPN患者，在藥物治療無效時(shí)可選用周圍神經(jīng)減壓術(shù)，常用的手術(shù)方式根據(jù)神經(jīng)受累情況分為正中神經(jīng)、尺神經(jīng)顯微減壓術(shù)和腓總神經(jīng)、腓深神經(jīng)、脛神經(jīng)減壓術(shù)。國內(nèi)多項(xiàng)臨床研究表明，該方法可有效緩解麻木、疼痛等神經(jīng)卡壓癥狀，且能明顯降低截肢率。

重組人腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，有研究表明，DPN患者的發(fā)病機(jī)制中，免疫損傷起到了一定的作用。在DPN的大鼠的模型中，發(fā)現(xiàn)TNF-α存在，應(yīng)用TNF-α抑制劑重組人腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白可緩解DPN臨床癥狀。

干細(xì)胞移植，國外有研究表明[44]，應(yīng)用干細(xì)胞或祖細(xì)胞治療DPN可促進(jìn)肌纖維、毛細(xì)血管增生，細(xì)胞療法可選用胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、骨髓來源單核細(xì)胞等。干細(xì)胞移植科改善受損神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，能有效治療糖尿病周圍神經(jīng)病變。不同干細(xì)胞治療DPN的具體療效不相同，需要更大量的臨床研究來證實(shí)。

其他還有脊髓刺激、物理療法（溫?zé)岑煼?、寒冷療法、水療、光療等）、紅外線治療儀、高壓氧治療、低頻超聲等多種輔助治療方式，均對DPN患者有顯著療效。

綜合上述的治療方案，DPN患者在治療過程中不能單一使用某一種治療方案，應(yīng)針對患者具體情況，制定個(gè)性化的治療方案。聯(lián)合治療在各個(gè)研究表明效果大部分都是優(yōu)于單藥治療的。在治療DPN患者時(shí)，緩解癥狀，延緩病情發(fā)展，降低截肢率是首要任務(wù)。

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