血小板聚集功能檢測對腦梗塞藥物治療效果比對

賀芳 趙春香 黃文琴 高建東

【摘 要】目的：觀察血小板聚集功能分析儀對阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板應用于腦梗死急性期患者臨床藥物治療的療效。方法：隨機抽取我院2016年10月——2017年11月收治的腦梗死急性期患者79例，并均分為兩組，其中常規組患者采取阿司匹林治療，而聯合組患者則進行阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療，觀察患者腦梗塞臨床藥物治療效果及血小板聚集狀況比對，并做出相關統計比較。結果：臨床結果顯示：兩組患者治療前相關評分及指數無較大差異，P>0.05，無統計意義，而聯合組患者NIHSS評分及Barthel指數于治療2周后與常規組比較具有明顯差異，P<0.05，有統計學意義；聯合組患者臨床治療有效率為91.11%，而常規組為64.44%，兩組差異顯著，P<0.05，有意義；聯合組患者與常規組均有患者出現不良反應，但經治療后均康復。結論：阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板應用于腦梗塞患者臨床治療不僅使得臨床治療更加理想，還提高了安全性，有利于患者的快速康復，值得在臨床大力推廣。

【關鍵詞】腦梗死；抗血小板藥物的療效檢測比對

【中圖分類號】R544.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2019）02-0087-01

血小板聚集功能的測定是一種功能性測定，是血小板活化及其釋放反應，膜糖蛋白受體等綜合因素的共同表現，是血小板功能檢測的基礎[1]。為進一步了解該方法的腦梗塞臨床藥物療效，檢測組比對在規定時間點采血，檢測血小板聚集功能，觀察阿司匹林、氯吡格雷對血小板聚集功能的影響，并根據檢測結果與對照組進行臨床評價的比較。用血小板聚集功能來評價阿司匹林、氯吡格雷藥效，從而指導臨床藥物，具體實驗結果如下所示。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 隨機抽取我院2016年10月——2017年11月收治的腦梗死急性期患者79例，并均分為兩組，其中常規組患者采取阿司匹林治療，而聯合組患者則進行阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療，觀察患者臨床腦梗塞治療效果及血小板聚集率的狀況，年齡72～90歲，平均77.8.1±3.9歲，男性60例，女性19例。入選者隨機分成氯吡格雷組27例，阿司匹林組26例，對照組26例。MAR測定實驗室正常對照為40例健康體檢者，年齡45.7±11.6歲，男/女比例1：1。

1.2 方法 臨床實驗為隨機、平行研究。均針對原發病治療，避免使用抗凝劑和其它抗血小板藥物。氯吡格雷組早餐后口服波利維（每片75mg）75mg.d -1，7天；阿司匹林組早餐后口服阿司匹林腸溶片（每片25mg）100mg.d -1，7天；總療程2周，包括1周安慰劑清洗期和1周藥物治療期；對照組未使用任何抗血小板藥物。均在治療前后由專業護士專門負責采集肘前靜脈血3ml，具體采血過程：用常規采血針收集中段血3ml，前1ml血棄去不用，立即輕微上下顛倒混勻3-5次。全血置于含3.2%枸櫞酸鈉抗凝劑的采血管內，室溫（18-25℃）靜置保存，2小時內處理血樣檢測血樣。

1.3 血小板聚集率檢測方法：采用普利生LBY-NJ2血液凝聚功能分析儀，誘導劑AA終濃度為200mg/L，由上海度生公司提供；ADP終濃度為11.2umol/L由普利生公司提供。及其配套試劑、誘聚劑檢測。阿司匹林的誘聚劑選用花生四烯酸（AA），氯吡格雷的誘聚劑選用二磷酸腺苷（ADP）。檢測參數包括：血小板最大聚集率（MAR）、血小板平均聚集率（AAR）、血小板有效抑制率（M-INH）、血小板平均抑制率（A-INH），有幾項關鍵問題應予以注意：（1）嚴格按血小板聚集的采集與分離規程執行。（2）正確應用誘導劑：包括種類和濃度。（3）溫度（21±2℃）和血小板數目對該法的測定結果都有較大的影響。

1.4 藥效標準：（1）應用阿司匹林后MAR≥60%用藥無效，30%≤MAR<60%用藥有效，MAR≤30%有顯著療效 ；（2）應用氯吡格雷后MAR≥55%用藥無效，30%≤MAR<55%用藥有效，MAR≤30%有顯著療效。

1.5 調整藥物原則：（1）用藥有效，繼續應用原藥物；（2）用藥無效，需調整藥物；（3）有顯著療效，需注意出血風險，繼續應用原藥物并調整劑量。

1.6 藥物種類及劑量：單用阿司匹林，單用氯吡格雷及兩者聯合應用（阿司匹林+氯吡格雷）；阿司匹林50mg/d、氯吡格雷50mg/d為小劑量，阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d為常規劑量，阿司匹林300 mg/d、氯吡格雷150 mg/d為大劑量。

1.7 統計分析：用EXCEL2007整理數據，用SPSS13.0軟件包進行對照組與患者組的配對t檢驗以及所有觀察對象3種測試方法測得參數的雙變量相關性分析，數據以x±s表示，計數資料采用X2檢驗，治療前后的計量資料采用配對t檢驗，組間比較采用F檢驗。

2 結果

2.1 氯吡格雷組1例因皮疹退出，其余均完成實驗。各組治療前后MAR測定值配對t檢驗見表1 。氯吡格雷組和阿司匹林組治療后MAR均降低，均有非常顯著差異（P<0.01）；對照組無顯著差異（P>0.05）。表明2組藥物治療后2種不同誘導劑的MAR下降均具有統計學意義。

2.2 2組藥物治療前后2種誘導劑MAR差值見表2 。方差齊性檢驗各組方差齊性（F=1.540.05）見表3，3組間有非常顯著差異（P<0.01）；各組兩兩分析比較見表4，各組間均有非常顯著差異（P<0.01）。分析結果表明2組藥物治療后用不同誘導劑測出的MAR均有差別。

2.3 2組藥物治療前后2種誘導劑MAR結果，氯吡格雷治療后AA誘導的MAR下降率約為服藥前的23.2%；ADP誘導的下降率約為42.2%；而阿司匹林則相反，治療后AA誘導的MAR下降率約為服藥前的52.4%；ADP誘導的下降率約為22.3% 。表明藥物的藥理作用不同，從臨床用藥安全性監測角度考慮，氯吡格雷抑制二磷酸環化酶作用較強，治療期間更應重視ADP誘導的MAR；阿司匹林抑制花生四烯酸代謝較強，治療期間更應重視AA誘導的MAR指標的下降。

3 討論

血小板的聚集過程檢測，主要在富血小板血漿分別加入花生四稀酸、ADP、膠原和腎上腺素等不同誘導劑。透光度增加程度代表血小板聚集的強度。吸光度（OD）的變化被測量記錄代表著聚集度，加入誘導劑后連續攪拌能誘發血小板聚集。使用ADP和腎上腺素誘導的血小板聚集，聚集反應有兩相，I相：血管壁損傷部位血小板黏附，通過損傷的組織或紅細胞釋放出ADP所致。特點是聚集發生迅速、可逆即聚集后的血小板又自行分離（稱解聚）；Ⅱ相：聚集是由血小板本身釋放的ADP誘導發生的，特點是聚集過程緩慢、不可逆[2]。本實驗對照組治療前后MAR均值與總體均值?檢驗無顯著差異，表明實驗質量控制較好，結果可靠。

3.1 阿司匹林、氯吡格雷是目前常用有效藥物。阿司匹林抑制環氧化酶，能減少花生四烯酸合成前列腺過氧化物（PGG2＼PGH2）和血栓烷A2（TXA2），降低血小板聚集率。氯吡格雷是血小板ADP受體拮抗劑，其活性代謝產物可選擇性、不可逆地與血小板膜表面ADP受體P2Y12結合，進而抑制血小板聚集。阿司匹林服用劑量：75—325mg，最佳劑量75—150mg； 氯吡格雷服用劑量：負荷劑量300—600mg，維持劑量75mg。由于上述兩種藥物作用機制的互補性兩者合用增強療效。用藥發現，臨床上夜間服用抗血小板藥物阿司匹林及氯吡格雷療效優于日間服用。

3.2 血小板聚集包括第一相聚集與第二相聚集。加入誘導劑1分鐘的血小板聚集率稱第一相聚集，又稱初級聚集——PAG（1），與GPⅡb/Ⅲa和Fg的相互反應有關，如GPⅡb/Ⅲa或/和Fg有缺陷，第一相聚集減低。在第一相聚集的誘導下血小板活化，結構變化，釋放ADP等內源性致聚劑，加劇血小板聚集，稱第二相聚集，又稱次級聚集，指加入誘導劑3分鐘的血小板聚集率——PAG（3），如血小板釋放反應有缺陷，第二相聚集減低。MAR是加入誘導劑4～5分鐘之間的血小板最大聚集率。凡是促進血小板中的CAMP減少的物質都可誘導血小板的聚集如：ADP、腎上腺素、膠原、凝血酶、瑞斯托霉素和前列腺內過氧化物。不同誘導劑對血小板的作用不同[3]。ADP誘導MAR是測定血小板活性的常用方法。AA性質不穩定性，配制貯存要求-20℃保存。

3.3 本文結果顯示，應用氯吡格雷和阿司匹林治療后MAR的下降均具有統計學意義。兩種藥物的差別在于藥理機制不同，氯吡格雷直接抑制血小板表面的ADP受體，因此對ADP誘導MAR抑制顯著；阿司匹林的抗血小板作用在于不可逆的抑制細胞內環氧化酶，減少AA代謝生成血栓素，由于阻斷了AA代謝途徑，因此對AA誘導MAR抑制更顯著。

3.4 本觀察表明，MAR測定可能是確定藥物個體化用量的途徑，使用不同的誘導劑可產生不同的結果。從臨床用藥安全性監測角度考慮，氯吡格雷監測以ADP誘導MAR為佳，阿司匹林調整理想劑量的指標應重視AA誘導MAR，該測定可能是監測阿司匹林抵抗和出血的最佳途徑，當阿司匹林將AA完全阻斷，可能出現AA誘導MAR低于5%，而ADP誘導MAR仍在40%左右，這兩種藥物都有一定的副作用，應遵照醫囑。

綜上所述，目前阿司匹林、氯吡格雷在缺血性腦血管病患者中普遍應用，但是由于存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗現象，部分患者對抗血小板藥物反應差，存在用藥不當的可能[4]，臨床實踐中需要評價個體的抗血小板藥物效果，而基因篩查、血藥濃度監測、臨床事件評估等評價方法不能很好滿足臨床需要，因此，本實驗探索更直接客觀的評價方法，即前瞻性的監測血小板聚集功能，進行療效評估和危險分層，指導臨床抗血小板藥物治療，降低腦梗死復發風險，避免過度用藥造成醫療資源浪費，減少抗血小板藥物引起的出血性疾病發生。

參考文獻

[1]譚齊賢，主編.臨床血液學和血液檢驗. 第3版.北京：人民衛生出版社.2003.262-298.

[2]戢運建，況娥.急性腦梗死血小板聚集及活化指標變化的臨床研究[J].中國實用神經疾病雜志， 2016， 19（18）：55-56.

[3]溫宏峰，王瑞彤，李繼來. 缺血性腦卒中患者阿司匹林或氯吡格雷及其聯合應用抗血小板治療的研究[J].臨床神經病學雜志.2013，26（3）：180-181.

[4]孫洲亮，賈俊婷，肖惠玲.阿司匹林抵抗患者的基因多態性研究[J]. 中國生化藥物雜志， 2015（12）：42-45.