高含量阿維菌素微囊懸浮劑的制備

鐘 玲，張世玲，任 華，陸 威，常翠蘭

（陶氏化學（中國）投資有限公司亞太區研發中心，上海 201203）

阿維菌素是一種廣泛使用的生物源殺菌、殺蟲、殺螨劑，對各種作物害蟲、害螨具有高效的防治效果和低殘留的特點，在我國農業害蟲防治體系中占有重要的地位[1-2]。

目前市場上的阿維菌素產品劑型主要以乳油、懸浮劑、可濕性粉劑等為主。由于阿維菌素在紫外光和土壤微生物等作用下易發生降解，目前市場上的產品劑型普遍存在高降解率問題，影響藥效的發揮[3]。與其他劑型相比，微囊技術利用特定的聚合物材料，將固體或液體的有效成分包覆起來，能夠有效減少外界環境因素的影響，保護有效成分；降低有效成分對作物、環境的毒害，提高使用過程中其對人、畜及有益微生物的安全性；延長藥效，減少用藥次數。因此，微囊技術是降低阿維菌素降解率、提高藥效的有效手段[4]。

目前在農藥領域制備微囊常用的方法包括原位聚合法、界面聚合法、相分離聚合法等[4-6]。但是由于微囊技術對生產條件和工業化放大技術要求較高，目前并沒有在行業中廣泛普及。其中，界面聚合法是使分別溶解在水相和油相的單體在油水界面反應而制備微囊的方法。制備的微囊的尺寸及粒徑分布可控，且具有生產設備和工藝簡單、操作方便等特點，逐漸被農藥制劑企業認可。本研究通過界面聚合法，制備出高含量的阿維菌素微囊懸浮劑配方。與傳統乳油制劑相比，該配方可實現對阿維菌素降解率的有效控制。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

阿維菌素（98%），河北威遠生物化工有限公司；Solvesso 150，埃克森美孚公司；POWERBLOXTMSV-17溶劑、ECOSURFTMEH-9乳化劑、POWERBLOXTMD-305分散劑、可聚合單體乙二胺（EDA）、聚合MDI（異氰酸聚亞甲基聚亞苯基酯）PAPITM27，陶氏公司。黃原膠增稠劑、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）為市售產品。

1.2 實驗方法

1.2.1 微囊的制備

1）將一定量的阿維菌素溶解在POWERBLOXTMSV-17和Solvesso 150的混合溶劑中使其完全溶解，再加入聚合MDI（PAPITM27）形成均一溶液；2）根據配方將一定量的乳化劑、分散劑溶解在水相；3）在機械攪拌的條件下（1 000 r/min），將溶劑相加入水相形成水包油的乳液；4）將乙二胺的水溶液在攪拌下逐滴加入到乳液中，形成微囊；5）加入一定量的黃原膠提高配方穩定性。

1.2.2 理化性能的測試

微囊的形貌通過光學顯微鏡和掃描電子顯微鏡（SEM）觀察。微囊的包覆效率通過測試微囊中有效成分的含量，對比總含量得出。制備的微囊懸浮劑在（54±2）℃烘箱中貯存14 d，在（0±2）℃貯存7 d后，恢復至室溫，測定其理化性能指標。

2 結果與分析

2.1 溶劑的篩選

界面聚合法首先要形成穩定均一的油相，因此溶劑的選擇至關重要。適合的溶劑應對有效成分具有較高的溶解能力及相對低的水溶性，以確保有效成分被盡可能多地保留在油相中，得到較高的包覆率。如表1所示，阿維菌素在常見的極性、非極性溶劑中的溶解度偏低，在Solvesso 150中的溶解度不足1%，因此目前市場上的阿維菌素CS產品的有效含量普遍低于3%。通過研究，陶氏公司開發出一個新型溶劑POWERBLOXTMSV-17，與市場上常規產品相比，其對阿維菌素的溶解能力明顯提升，在常溫下溶解度可達到14%，為制備高含量的制劑配方提供了可能。將POWERBLOXTMSV-17和Solvesso 150以不同比例混配測定阿維菌素的溶解度。結果表明，當POWERBLOXTMSV-17和Solvesso 150的質量比在2∶3及以上時，混合溶劑對阿維菌素的溶解度均超過10%。

表1 阿維菌素在幾種溶劑中的溶解度

2.2 CS配方的制備

在界面聚合過程中，可反應的單體在水包油乳液的油水界面發生反應，乳液的尺寸和粒徑分布決定形成的微囊的尺寸和粒徑分布。因此，基于上述所選的溶劑組合，需篩選出與其匹配的乳化劑產品。結果表明，ECOSURFTMEH系列產品均具有優異的乳化能力，有助于形成穩定均一的乳液。由于反應后形成的微囊是熱力學不穩定體系，為滿足物理穩定性的要求，在配方體系中需要加入分散劑以緩解沉降的發生。POWERBLOXTMD-305和D-205為聚羧酸鹽類高分子聚合物，在水懸浮體系懸浮劑（CS）中被廣泛用作分散劑使用，提高SC配方穩定性。本研究將此類分散劑加入SC配方中，提高配方的物理穩定性。

基于以上的結果和分析，使用POWERBLOXTMSV-17和Solvesso 150作為溶劑，ECOSURFTMEH-9和POWERBLOXTMD-305作為乳化劑和分散劑，制備3%～5%阿維菌素CS配方。POWERBLOXTMSV-17和Solvesso 150的混合比例取決于最終配方中阿維菌素的含量。如表2所示，兩組配方被用于3.5%和5.0%阿維菌素CS的制備。所制備的樣品在常溫下呈乳白色的外觀和良好的流動性。

表2 3.5%和5.0%阿維菌素CS配方組成

2.3 阿維菌素CS配方的表征

2.3.1 形貌表征

制備好的兩個配方樣品在掃描電子顯微鏡（SEM）和光學顯微鏡下觀察形貌。如圖1（a）所示，在SEM下，配方1的樣品呈規則的球狀或癟球狀，尺寸為2～10 μm，證明了微囊的形成。癟球狀結構的產生可能是由于SEM測試時的真空條件所致。溶解在溶劑中的有效成分，在樣品制備過程中隨著溶劑的揮發，通常會形成一定排列的有序結構，而在SEM下除球狀結構外沒有看到其他結構，從而推斷有效成分以被包覆在球狀微囊中為主。在光學顯微鏡下同樣觀察到了規則的球狀結構，如圖1（b）所示。在測試過程中當對測試樣品施加外力時，能觀察到在原有球狀結構旁邊出現液滴，推測是由于外力作用破壞了微囊結構，從而釋放出了油相。通過以上形貌表征，證明了微囊的形成，并且油相被包裹在微囊之內。配方2的形貌特征與配方1類似。

圖1 阿維菌素配方1的形貌表征

2.3.2 理化性質

為進一步確認包覆效果，對兩個樣品都進行了包覆率的測試。首先將制備的CS樣品進行離心，將上層清液和下層分離。在分離的下層中加入甲醇反復溶洗，通過高效液相色譜（HPLC）測試有效成分含量，再與加入的有效成分作對比，得到包覆率。結果表明，兩個樣品的包覆率均高于95%。將樣品分別在54℃貯存14 d和0℃度貯存7 d后，樣品仍然保持均一的外觀、較好的流動性及較高的包覆效果，有效含量的損失小于0.5%。將兩個樣品用342 mg/L的標準硬水稀釋200倍，在30℃放置1 h后，未觀察到沉淀或浮膏的出現，表明樣品具有較好的分散性能。

2.3.3 紫外光降解穩定性

為證明微囊技術可作為降低阿維菌素降解的有效手段，將制備的3.5%阿維菌素CS樣品和乳油（EC）樣品同時在紫外光下照射相同時間后，測試阿維菌素的降解率。結果顯示，采用光照能量為100 μJ/cm3的UV設備，在連續照射20 h后，EC樣品中阿維菌素的降解率為16.25%，3.5%阿維菌素CS樣品在同樣條件下，降解率僅為2.98%，表明微囊技術可以有效控制阿維菌素在紫外光下的降解。在此基礎上，在CS配方中加入0.4%BHT，降解率可降低至2.27%。

3 結論

本研究采用界面聚合法，以聚合MDI和乙二胺為囊皮材料單體，開發了阿維菌素CS配方。針對阿維菌素在常見溶劑中溶解率低、最終配方有效含量低的問題，開發出POWERBLOXTMSV-17溶劑。結果表明，SV-17對阿維菌素的溶解度有明顯提升，常溫下的溶解度為14%，遠高于市場上現有的極性、非極性溶劑。在所選溶劑的基礎上，本研究進一步篩選了匹配的乳化劑和分散劑產品。ECOSURFTMEH-9表現出優異的乳化性能，有助于得到均一穩定的乳液；POWERBLOXTMD-305分散劑被驗證對配方的貯存穩定性和稀釋穩定性的提升有顯著效果。通過光學顯微鏡和SEM的表征，確認了微囊的形成。HPLC的分析結果顯示，采用本研究中的方法，對阿維菌素的包覆率可達95%以上。為驗證包覆技術對有效成分降解的影響，制備的CS樣品在紫外光下連續照射，與EC樣品相比，CS樣品中有效成分的降解率大幅下降。