新型介離子嘧啶酮類殺蟲劑三氟苯嘧啶及其開發(fā)

譚海軍

（蘇州艾科爾化工科技有限公司，江蘇昆山 215300）

稻飛虱屬于同翅目（Homoptera）飛虱科（Delphacidae），是水稻種植中的主要害蟲之一。其不僅直接刺吸植株汁液，為害水稻，還能傳播水稻鋸齒葉矮縮病毒、水稻草矮病毒和水稻條紋病毒等[1-2]，嚴重影響水稻的產(chǎn)量和品質(zhì)。為害亞太地區(qū)水稻的飛虱主要有3種：褐飛虱Nilaparvata lugens(St?l)、白背飛虱Sogatella furcifera(Horvath)和灰飛虱Laodelphax striatellus(Fallén)，其中以褐飛虱發(fā)生和為害最重，白背飛虱次之。隨著稻飛虱對常規(guī)藥劑抗性的不斷增強，其發(fā)生危害程度逐年加重，迫切需要開發(fā)新型殺蟲劑來解決這一難題。三氟苯嘧啶是美國杜邦公司專門為亞太市場開發(fā)的第一個新型介離子嘧啶酮類殺蟲劑[3]，開發(fā)代號DPX-RAB55，其化學結(jié)構(gòu)和作用機理新穎，高效、低毒、對環(huán)境友好，可有效防治各種抗性飛虱和葉蟬等害蟲[4]。

本文對三氟苯嘧啶的理化性質(zhì)、毒理學、代謝與殘留、作用特點、生物活性、產(chǎn)品的開發(fā)應(yīng)用等進行了介紹。

1 理化性質(zhì)

三氟苯嘧啶的化學結(jié)構(gòu)核心為吡啶并嘧啶二酮，同時具有正負電荷離域的偶極化合物特征，因而具有3種正負電荷互變異構(gòu)體（圖1）。其中前兩種比較常用，分別為SciFinder檢索表達式和杜邦專利表達式。

三氟苯嘧啶的IUPAC化學名稱為3,4-二氫-2,4-二氧代-1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(α,α,α-三氟間甲苯基)-2H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-1-鎓-3-鹽，CAS登錄號為1263133-33-0，分子式為C20H13F3N4O2，相對分子質(zhì)量為398.34。三氟苯嘧啶為黃色無味固體，熔點為188.8～190℃，205～210℃開始分解；蒸汽壓為2.88×10-8Pa（30℃），亨利常數(shù)4.19×10-8Pa·m3/mol，相對密度1.450 2±0.009 6（20℃），堆密度0.835 g/cm3，實密度0.913 g/cm3，pH值（1%水懸浮液）為8.0±0.05，正辛醇-水分配系數(shù)LogPow=1.23±0.01（pH=4，20℃）；水和有機溶劑中的溶解度（g/L）：水0.23±0.01（20℃），N,N-二甲基甲酰胺377.62，乙腈65.87，甲醇7.65，丙酮71.85，乙酸乙酯14.65，二氯甲烷76.07，鄰二甲苯0.702，正辛醇1.059，正己烷0.000 5[5]。

三氟苯嘧啶的穩(wěn)定性：pH值為4、7和9時對水解穩(wěn)定（50℃）；自然水中光解（25℃）DT50值為2.8 d，緩沖液中光解DT50值為2.1 d；對金屬和金屬離子穩(wěn)定（54℃14 d）；不易燃、不自燃，對熱、摩擦和擠壓等不敏感[5]。

圖1 三氟苯嘧啶的3種正負電荷互變異構(gòu)體

2 毒理學

2.1 哺乳動物毒性

三氟苯嘧啶對大鼠急性經(jīng)口LD50值＞4 930 mg/kg，大鼠急性經(jīng)皮LD50值＞5 000 mg/kg，大鼠吸入LC50值（4 h）＞5 mg/L；對家兔眼睛有輕微刺激性，對家兔皮膚無刺激性，對豚鼠皮膚無致敏性；每日允許攝入量約為0～0.2 mg/kg[6]。三氟苯嘧啶無體外基因毒性、致畸性、免疫毒性和神經(jīng)毒性[6]。

2.2 生態(tài)毒性

三氟苯嘧啶對有益生物的影響較小。北美鶉（Colinus virginianus）急性經(jīng)口LD50值為2 109 mg/kg，短期飼喂LD50值＞935 mg/kg；鯉魚（Cyprinus carpio）急性LC50值（96 h）＞100 mg/L，虹鱒魚（Oncorhynchus mykiss）急性LC50值（96 h）＞107 mg/L；大型溞（Daphnia magna）EC50值（48 h）＞122 mg/L[7]。

三氟苯嘧啶對赤子愛勝蚓（Eisenia foetida）的LC50值（14 d）＞1 000 mg/kg；對西方蜜蜂（Apis mellifera）接觸LD50值（72 h）為0.39 μg/只，經(jīng)口LD50值（72 h）為0.51 μg/只[7]，毒性高于其他煙堿類殺蟲劑、乙基多殺菌素、氟蟲腈和茚蟲威。

三氟苯嘧啶在實驗室和田間條件下對多種寄生蜂、瓢蟲、捕食天敵如蜘蛛、小花蝽、盲蝽等無害或微毒，田間使用濃度200 g/hm2對肉食性天敵蜘蛛無不良影響，與自然天敵具有良好的相容性，可用于有害生物綜合防治和生態(tài)工程項目[8-9]。

3 代謝與殘留

3.1 體內(nèi)代謝

在動物體內(nèi)，幾乎所有標記的化合物都通過尿液（40%～48%）和糞便（43%～53%）排出，主要排泄物為母體化合物三氟苯嘧啶（在尿液中占比約為41%，糞便中占比約為18%），還有部分去羥基、水解、氧化和去羰基等代謝途徑產(chǎn)物[10]。

三氟苯嘧啶在植物體內(nèi)的代謝產(chǎn)物主要為母體化合物三氟苯嘧啶，還有葉片中的IN-RPA19、葉片和秸桿中的IN-R6U72、谷粒中的IN-Y2186和谷殼中的IN-R3Z91；在土壤中具有潛在的富集性，其殘留不會從土壤中轉(zhuǎn)移到后茬作物。代謝產(chǎn)物IN-SBY68僅在土壤中出現(xiàn)；在水中的光解產(chǎn)物為INRUB93[10]。三氟苯嘧啶在環(huán)境中的主要代謝產(chǎn)物如圖2所示。

圖2 三氟苯嘧啶的6個主要代謝產(chǎn)物

3.2 殘留限量與檢測

美國于2017年對三氟苯嘧啶的最大殘留限量進行了規(guī)定，在去殼大米和含殼大米中的最大殘留限量分別為0.4mg/kg和1.0mg/kg。日本于2018年發(fā)布的大米中三氟苯嘧啶的最大殘留限量為0.01 mg/kg。農(nóng)藥殘留聯(lián)席會議（JMPR）和歐洲食品安全管理局（EFSA）建議的三氟苯嘧啶的最大殘留限量[10]，除JMPR對大米建議為0.2 mg/kg外，其余均為0.01 mg/kg。

三氟苯嘧啶在植物和動物中都可使用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）進行殘留檢測，但前處理方法不同[5,7]：植物基質(zhì)使用乙醇＋水（體積比7∶3）萃取后，用HLB固相萃取柱凈化；動物組織、奶和蛋的基質(zhì)使用乙腈＋水（體積比1∶1）萃取后直接分析。QuEChERS多殘留檢測法也適用于三氟苯嘧啶[5,7]。彭家慧等[11]用乙腈萃取基質(zhì)后，以分散固相萃取凈化結(jié)合高效液相色譜儀（DSPE-LC）對水稻（糙米、谷殼和植株）、土壤和田水中的三氟苯嘧啶殘留進行了測定。

4 作用特點與活性

4.1 作用特點

與吡蟲啉、氟啶蟲胺腈和氟吡呋喃酮等新煙堿類殺蟲劑不同，三氟苯嘧啶是現(xiàn)有作用于煙堿乙酰膽堿受體的殺蟲劑中唯一起抑制作用的藥劑，即為煙堿乙酰膽堿受體抑制劑。與吡蟲啉等煙堿乙酰膽堿受體競爭調(diào)節(jié)劑一樣[4]，三氟苯嘧啶通過與煙堿乙酰膽堿受體的正性位點結(jié)合，阻斷靶標害蟲的神經(jīng)傳遞而發(fā)揮殺蟲活性。但由于與煙堿乙酰膽堿受體競爭調(diào)節(jié)劑對受體的結(jié)合方式不同，且與之存在競爭關(guān)系[6]，三氟苯嘧啶能夠有效防治對新煙堿類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的稻飛虱等害蟲，國際殺蟲劑抗性行動委員會將其歸屬于第4E亞組[12]。

在攝入三氟苯嘧啶后15分鐘至數(shù)小時，美洲大蠊、桃蚜和褐飛虱等害蟲即出現(xiàn)中毒癥狀，呆滯不動，無興奮或痙攣現(xiàn)象，隨后麻痹、癱瘓，直至死亡[6,13]。

三氟苯嘧啶具有內(nèi)吸傳導(dǎo)活性，可在植物木質(zhì)部移動[14]，既可用于葉面噴霧，也可用于育苗箱[2]土壤處理。

4.2 生物活性

三氟苯嘧啶對飛虱等同翅目害蟲及其傳播的病毒具有很好的防控效果，增產(chǎn)效果明顯[15]，可用于水稻、玉米、馬鈴薯、棉花和大豆等作物及其溫室苗圃種植。研究表明，三氟苯嘧啶對玉米蠟蟬、馬鈴薯葉蟬、水稻褐飛虱和二點黑尾葉蟬均具有較高活性[13]，其LC50值為0.2～1.6 mg/kg，對水稻稻飛虱的活性明顯高于吡蟲啉[4]，但對小菜蛾、秋黏蟲和桃蚜[16]等其他害蟲的活性相對較低。三氟苯嘧啶對水稻褐飛虱[17]和白背飛虱[18]有特效，可用于該類害蟲的抗性管理。

5 原藥的合成供應(yīng)

5.1 合成路線

三氟苯嘧啶可由中間體2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二(2,4,6-三氯苯酚)酯或2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酰氯（Ⅰ）與中間體N-(5-嘧啶基)甲基-2-吡啶胺（Ⅱ）縮合稠環(huán)化得到[19-20]，其合成路線見圖3。結(jié)合原料、操作、反應(yīng)條件、原子利用率和三廢等因素，中間體（Ⅰ）優(yōu)選2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酰氯（Ⅰ-Cl）。

圖3 三氟苯嘧啶原藥的合成路線（R為氯或2,4,6-三氯苯酚基）

以間三氟甲基碘苯（Ⅲ）[19-20]或間三氟甲基苯乙酸（Ⅴ）[21]為起始原料，經(jīng)合成共同的中間體2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸甲酯（Ⅶ）后，在堿性條件下水解[3,5]、酰氯化得到中間體2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酰氯（Ⅰ-Cl），其合成路線見圖4。其中，共同的中間體（Ⅶ）可由間三氟甲基碘苯（Ⅲ）與丙二酸二甲酯（Ⅳ）偶聯(lián)得到，或由間三氟甲基苯乙酸（Ⅴ）經(jīng)酯化后取代得到。

中間體N-(5-嘧啶基)甲基-2-吡啶胺（Ⅱ）的合成路線如圖5所示。以2-氨基吡啶（Ⅸ）和5-醛基嘧啶（Ⅹ）為原料，經(jīng)縮合還原[2]或一步合成[20]得到。

5.2 原藥分析

三氟苯嘧啶原藥可使用帶二極管陣列檢測器的高效液相色譜儀，用外標法測定其有效成分含量[22]。標樣和試樣用乙腈溶解，以乙腈＋0.1%乙酸水溶液（體積比5∶5）為流動相，選擇波長264 nm進行檢測。

5.3 原藥供應(yīng)

目前三氟苯嘧啶的化合物和合成路線還處于專利期，僅有美國杜邦公司生產(chǎn)。該公司的三氟苯嘧啶原藥在中國最早的登記含量為94%，現(xiàn)已更新為98%；目前在印度的登記含量為94%。三氟苯嘧啶化合物在中國的專利（CN102665415A）將于2030年8月3日屆滿。

圖4 中間體（Ⅰ-Cl）的合成路線

圖5 中間體（Ⅱ）的合成路線

6 制劑的開發(fā)應(yīng)用

6.1 制劑及其應(yīng)用

目前開發(fā)的三氟苯嘧啶單劑主要有10%SC和10.6%SC，于水稻生長早期、稻飛虱蟲口密度始繁時莖葉噴霧，可顯著防控敏感和抗性稻飛虱。10.6%三氟苯嘧啶SC在印度按劑量237 mL/hm2處理防治水稻褐飛虱和白背飛虱，防效優(yōu)于其他常規(guī)藥劑，且增產(chǎn)效果明顯[23]。用于玉米灰飛虱防治的50%三氟苯嘧啶FS和其他單劑及新應(yīng)用也正在開發(fā)中。

三氟苯嘧啶的復(fù)配和混用研究開發(fā)主要集中在以下2個方面：①與不同作用靶標的殺蟲劑復(fù)配或混用，如魚尼丁受體抑制劑氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺，鈉通道抑制劑茚蟲威，蛻皮激素生長調(diào)節(jié)劑甲氧蟲酰肼，以及谷氨酸門控氯離子通道調(diào)節(jié)劑阿維菌素和甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽等；②與相同作用靶標但不同作用方式的殺蟲劑復(fù)配或混用，如噻蟲嗪、吡蟲啉、烯啶蟲胺、噻嗪酮、噻蟲啉、噻蟲胺、啶蟲脒、呋蟲胺、氟吡呋喃酮等。

通過與不同作用機理的殺蟲劑復(fù)配，實現(xiàn)協(xié)同增效，降低用量和成本，減少抗性風險。研究表明[24-26]，三氟苯嘧啶與氯蟲苯甲酰胺桶混或復(fù)配（8.3%三氟苯嘧啶＋10.7%氯蟲苯甲酰胺SC）于稻縱卷葉螟卵孵化高峰期、稻飛虱若蟲高峰期施用，可實現(xiàn)對水稻田中的稻飛虱、稻縱卷葉螟和二化螟等多種害蟲的有效防控，防效顯著且速效性較好，持效期較長，對水稻生長安全，對天敵蜘蛛和黑肩綠盲蝽的影響較小。此外，三氟苯嘧啶與氟吡呋喃酮等1種或多種新煙堿類殺蟲劑復(fù)配后對多種同翅目、鱗翅目、雙翅目、纓翅目和半翅目害蟲均具有較好的防效[27-28]。

6.2 制劑登記

三氟苯嘧啶最早由美國杜邦公司于2016年在中國獲得臨時登記，商品名為佰靚瓏?（10%三氟苯嘧啶SC），葉面噴霧用于防治水稻稻飛虱。國內(nèi)公司通過授權(quán)將其與阿維菌素、氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺等鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑進行復(fù)配登記，用于水稻上的多種害蟲防治。三氟苯嘧啶制劑在中國的登記情況見表1。

表1 三氟苯嘧啶制劑在中國的登記情況

國外登記方面，美國杜邦公司于2017年在美國獲得了三氟苯嘧啶的進口許可，商品名為Pyraxalt?（10%三氟苯嘧啶SC）。三氟苯嘧啶于2018年在越南獲得登記，商品名為Pexena?（106 g/L三氟苯嘧啶SC），用于防治水稻褐飛虱、白背飛虱和灰飛虱。同年，10%三氟苯嘧啶SC在印度的9（3）類制劑登記也獲得批準。三氟苯嘧啶在日本、韓國、菲律賓、馬來西亞、印度尼西亞和泰國等國家的登記正在進行中。

7 小結(jié)

作為第一個商業(yè)化的介離子嘧啶酮類殺蟲劑，三氟苯嘧啶以其新穎的作用機理和對同翅目害蟲的高防效、長持效性，對哺乳動物和有益生物的無影響或低毒性，對水稻等作物安全的突出特點而被高度關(guān)注。三氟苯嘧啶能夠有效防控對現(xiàn)有藥劑產(chǎn)生抗性的水稻褐飛虱和白背飛虱，同時可控制由稻飛虱傳播的多種病毒病害，用于有害生物的綜合防治。通過其與不同或相似作用機理的殺蟲劑復(fù)配，可以擴大殺蟲譜，發(fā)揮協(xié)同防除效果，減緩抗性風險。

由于目前三氟苯嘧啶還處于專利保護初期，其深度開發(fā)和研究應(yīng)用有待進行。隨著三氟苯嘧啶在多國登記的陸續(xù)獲批和應(yīng)用推廣的不斷深入，其市場潛力巨大。