噬菌體和溶菌酶替代抗生素是否可行？

中圖分類號：S852.4+4 文獻標志碼：A 文章編號：1002-1957(2019)05-0123-02

收稿日期：2019-03-06

目前，健康和營養領域正在考慮如何解決與抗生素抗藥性有關的問題。使用噬菌體或溶菌酶可能會是一種很好的選擇。那么，噬菌體或溶菌酶到底是什么？能否替代抗生素？使用其替代抗生素的利與弊又是什么？如何使用？

1 抗性危害及替代品的必要性

抗性會影響到人類自身的健康。有關抗生素使病原菌產生抗性的最新一組數據資料令人震驚。據估計，僅在歐盟（EU），抗性每年就造成25 000人傷亡；全世界范圍內，有700 000人因抗性而喪生。這一趨勢如果不發生改變的話，至2050年將導致與感染有關的死亡超過癌癥引起的死亡。除了造成人的生命損失外，抗性也會帶來沉重的經濟負擔。據估計，歐盟的醫療支出由于抗性這一問題損失達15億歐元之巨。因此，歐洲當局啟動了各種方案以試圖減緩有害細菌（產生抗性的細菌）的傳播。

歐盟制定了“消除抗性的一項健康行動計劃”，以協調和執行旨在所有國家預防和控制這一問題的法律。此外，該計劃旨在研發新的可替代目前治療策略的方案。在動物健康領域抗性問題尤其嚴重，因為大量動物傳染性細菌也會引起人類的感染。必須指出的是，畜牧業某些領域抗生素的濫用已經導致了抗藥性細菌的產生和發展，這些抗性細菌甚至可以在醫院中被發現。對這一全球性問題的任何解決方案或辦法，都應從不同的角度去考慮，因為這些方案或辦法會影響到市場的不同部門（如農業、醫療保健和環境等部門）。這就是為什么有人呼吁減少抗生素和消毒劑或殺菌劑的使用，必須用其他方法來替代，如果較理想的話，這些替代方法不會導致抗性細菌較快地產生。此外，找到可以用來對抗多重抗藥性細菌的替代品也應該是解決抗性問題的關鍵。

2 什么是噬菌體和溶菌酶？

噬菌體（Bacteriophages或 phages）（圖 1）：是一種專門感染細菌的病毒，在被感染的細菌中，噬菌體繁殖產生大量新的病毒粒子（即病毒復制），一旦細菌解體，這些新的病毒粒子就會被釋放出來。噬菌體這種吞噬細菌的能力使之可成為一種強大和專一性兼顧的殺菌劑，而且正是這種特性可以在治療各種傳染病時加以利用，即噬菌體治療（或噬菌體療法）。

圖1 噬菌體抗菌-吞噬（殺死）細菌的機理

噬菌體治療是20世紀初由Felix d'Herelle發現并且已在東歐使用了多年，直到抗生素的普遍使用為止。在波蘭和前蘇聯，噬菌體治療現仍在繼續使用。如今，西方國家也正在越來越多地調查研究如何利用噬菌體治療來對抗感染。

溶菌酶主要是具有較強殺菌活性的蛋白質。前面提到的噬菌體治療中，由噬菌體編碼形成的蛋白質就是溶菌酶。這種酶可以殺死某些細菌。大部分溶菌酶就是由噬菌體生產的細胞內溶菌素產品。這些細胞內溶菌素的顯著功能就是摧毀噬菌體的宿主細菌。一旦噬菌體繁殖周期結束，就可以釋放新生成的病毒粒子（噬菌體），見圖2。

圖2 溶菌酶抗菌機理

3 支持和反對的理由

要將一種新的物質作為抗菌劑使用時，需要與現有方法進行比較以評估其利弊。以下幾個方面是它們的優點，也是支持使用的理由：

（1）噬菌體是一種在環境中廣泛存在的微生物（每克土壤樣品中可分離出108個噬菌體顆粒）。這意味著在現實生活中，人類、動物和植物大部分時間里都在接觸它而不會產生明顯的不良反應。

（2）噬菌體和溶菌酶的抗菌作用是非常專化的。在使用它們時只是針對特定的致病菌而其余無關細菌將不會受到影響。

（3）它們對抗性細菌和敏感細菌的殺菌效果相同。

（4）當感染病原菌而大量繁殖時，噬菌體的殺菌性能隨之增強。

（5）細菌是溶菌酶生存的基礎，也是溶菌酶的靶標，溶菌酶根據細菌的生存能力強弱而調整和改變其活動能力。因此，細菌很難據此做出適應性改變。這也似乎解釋了為什么到目前為止還沒有任何關于細菌對溶菌酶產生抗性的報道。

然而由噬菌體生成的抗生素確實有以下幾個缺點：

（1）社會的接受度可能會是一個問題，因為它們和危險的病毒相關聯（噬菌體實際上是一種病毒）。但是，這些噬菌體病毒對細菌具有特異性，因此，它們對人類、動物、植物和環境是無害的。

（2）對它們的使用需要對噬菌體的生物學和遺傳學特性進行詳細的研究。研究目的應該是確保在任何情況下噬菌體都不可能攜帶致病因子或能夠向其他細菌傳播致病因子。

（3）噬菌體對靶標細菌的特異性很高，這也意味著要消滅所有細菌的菌株，則必須使用不同宿主（細菌）范圍的多種噬菌體的組合。

（4）必須關注噬菌體抗菌劑的抗性。細菌可能會對噬菌體產生抗性。聯合使用多種不同的噬菌體將使抗性產生的可能性減至最小。值得注意的是，還沒有對溶菌酶有抗性的細菌的任何報道。

4 噬菌體治療的現狀

有關噬菌體治療的研究越來越多，這表明將有更多的關于噬菌體和溶菌酶的功效與安全方面的數據可供使用，特別是在消除影響人類健康、動物健康或環境中的致病菌方面。值得注意的是，一些生物技術公司（主要以美國為主）的研究意義重大，因為他們獲得了多種這方面產品的許可。這些產品可用于農業生產鏈的不同部門，從農場動物疾病的治療或預防到農場的消毒。與農業有關的一些應用實例如下：

（1）AgriPhage是美國一家公司（Intralytix,USA）生產的一種由多種噬菌體組成的商業化產品，主要針對植物的病原菌，治療作物中的某些疾病（比如西紅柿和辣椒）。

（2）Listex P100是由荷蘭的一家公司（Micreos,the Netherlands）生產的一種含有6種噬菌體的用于食品領域的產品，主要用于去除某些營養品和工業設施中單核細胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）。

（3）在動物健康領域，美國Intralytix公司已經開發出一些用于預防和治療動物（包括農場動物和寵物）疾病的噬菌體產品。均業已商業銷售，主要用于對付雞的沙門氏菌Salmonella（PLSV-1）和產氣莢膜梭狀芽孢桿菌Clostridium perfringens（INT-401）。

（4）其他產品，如ListShield、EcoShield、SalmoFresh和ShigaShield，分別對單核細胞增生李斯特菌（L.monocytogenes）和大腸桿菌（E.coli）O157:H7、沙門氏菌（Salmonella）和志賀氏菌（Shigella）起作用，被用作預防措施，以阻止這些細菌從動物進入食物鏈。

（5）已經開發出了用于動物屠宰前對其皮膚進行消毒的產品。包括Ecolicide PX（美國Intralytix公司）和BacWash（美國OmniLytics公司）。

（6）最后還有一些產品是為了避免寵物食品中的致病菌感染而開發的，如Ecolicide,SalmoLyse和LystPhage（美國Intralytix公司）。

5 展望

以上實例當然還可以擴展到人類（醫學）方面的應用。顯然，這些產品是基于噬菌體的化合物作為抗菌劑的先例而使用在多個不同的部門或行業。

在這類產品中，最重要的問題之一是各國對其缺乏明確的規定。例如，美國農業部（USDA）和美國食品和藥物管理局（FDA）已經批準了這方面的多個產品用于農業方面。然而，雖然歐洲食品安全管理局（EFSA）已經完成了對某些食品防腐劑的評估，但還沒有找到在歐盟各國使用該產品的結論性數據。針對動物健康方面的此類產品，目前沒有得到歐盟的批準。不斷有研究指出這一領域的巨大潛力。必須繼續提供必要的數據，以便當局能夠了解以后使用這些數據的真正價值。

（原文出處：Pig progress[J],2019,35(1):6-8.原文題目：Pros and cons of using phages and enzybiotics.原文作者：Pilar García Suárez,Ana Rodríguez González.徐州生物工程職業技術學院 張振玲譯.）