慢性失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)與記憶受損特點(diǎn)的研究

王蘋莉?潘才鈺?王永盛?趙元琛

【摘要】目的 探討慢性失眠者記憶受損特點(diǎn)。方法 采用匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表和多導(dǎo)睡眠圖評估31例慢性失眠患者（慢性失眠組）及29名健康體檢者（對照組）的睡眠情況，并采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表和九盒迷宮測驗(yàn)評估2組認(rèn)知和記憶功能，比較2組檢測結(jié)果，并分析睡眠參數(shù)與記憶功能的相關(guān)性。結(jié)果 2組的睡眠總時間、睡眠潛伏期、睡眠效率、睡眠覺醒時間均有差異（P均< 0.05）。與對照組比較，慢性失眠組慢波睡眠N1期占睡眠總時間的比例增多、N3期及快速眼球運(yùn)動期占睡眠總時間的比例均減少（P均< 0.05）。慢性失眠組的物體工作記憶及空間工作記憶項(xiàng)目的錯誤數(shù)較對照組多（P均< 0.05）。相關(guān)性分析顯示睡眠效率、快速眼球運(yùn)動期占睡眠總時間的比例與工作記憶呈負(fù)相關(guān)，N2期占睡眠總時間的比例與工作記憶呈正相關(guān)（P均< 0.05）。結(jié)論 慢性失眠患者存在空間工作記憶和物體工作記憶減退，可能與慢波睡眠各期占睡眠總時間比例的改變和快速眼球運(yùn)動期占睡眠總時間比例減少有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】睡眠障礙;記憶;多導(dǎo)睡眠圖;九盒迷宮測驗(yàn)

失眠是當(dāng)今社會中常見的公共衛(wèi)生問題，中國睡眠研究會對中國成人的睡眠狀況進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其失眠患病率達(dá)到57%[1]。失眠對大腦的主要影響是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，尤其是對記憶力的損害。失眠患者主觀感覺記憶力下降，MRI顯示其大腦中前額葉區(qū)域的活性降低，上述表現(xiàn)支持失眠對大腦認(rèn)知功能，尤其是記憶力的影響[2]。但目前臨床上尚未對記憶力的損害程度和具體的影響得出一致結(jié)論。本課題組使用九盒迷宮測驗(yàn)評價失眠患者記憶受損情況，深入探討失眠影響記憶功能的機(jī)制。

對象與方法

一、研究對象

選擇2015年10月至2018年1月在我院神經(jīng)科門診就診的失眠患者為慢性失眠組，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神病協(xié)會美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第5版（DSM-5）關(guān)于失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，每周失眠≥3 d且持續(xù)3個月以上，匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分> 7分;②年齡18 ～ 60歲;③無焦慮和抑郁障礙，17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分均< 7分;④入組前半個月內(nèi)未服用任何影響睡眠及記憶功能的藥物;⑤患者及家屬同意加入本項(xiàng)研究并簽署了知情同意書，患者同意進(jìn)行睡眠監(jiān)測和記憶力檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有影響睡眠的疾?。ㄈ缧呐K病、甲狀腺疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎衰竭、血液病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等）及藥物濫用者;②有其他精神類疾病;③不能正常交流或完成量表評價、睡眠監(jiān)測。選擇同期來我院體檢中心體檢的健康人為對照組，入組標(biāo)準(zhǔn)：①與失眠者在年齡、性別、種族及受教育程度上大致匹配;②不符合DSM-5任一精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床訪談不存在主要精神類疾病的軸心癥狀;③PSQI評分≤7分，HAMA評分< 7分，HAMD-17評分< 7分;④與慢性失眠組入組標(biāo)準(zhǔn)⑤相同。排除標(biāo)準(zhǔn)與慢性失眠組相同。

慢性失眠組共納入31例，對照組納入29名，2組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）;慢性失眠組PSQI、HAMA、HAMD-17評分均較對照組高（P均< 0.001），見表1。

二、方 法

1. 睡眠質(zhì)量評價

采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀對受試者進(jìn)行整夜睡眠監(jiān)測。要求受試者在測試當(dāng)日停止午休，通過心電、呼吸及血氧監(jiān)測等記錄受試者睡眠的基本情況。根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)評分手冊對所有多導(dǎo)睡眠圖進(jìn)行評分，分配睡眠階段，識別呼吸事件、周期性肢體運(yùn)動和周期性肢體運(yùn)動相關(guān)的覺醒。分析指標(biāo)包括：睡眠總時間、入睡潛伏期、睡后覺醒時間、睡眠效率、非快速眼球運(yùn)動（NREM，慢波睡眠）各期（N1期、N2期、N3期）及其占睡眠總時間的比例、快速眼球運(yùn)動（REM）期及其占睡眠總時間的比例、微覺醒指數(shù)、睡眠呼吸暫停指數(shù)等。

2.神經(jīng)認(rèn)知表現(xiàn)測試

認(rèn)知功能：對所有受試者均進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）測定。記憶功能：采用九盒迷宮測驗(yàn)，在采光良好的環(huán)境中進(jìn)行[3]。在1張圓形桌子周邊等距離倒放9個相同紙杯。向受試者逐個展示10件常用物品，讓其命名并進(jìn)行記憶。隨機(jī)拿出2樣物品放入2個杯子中（試驗(yàn)過程中位置不變，以形成參考記憶），再取兩樣物品放入另外2個杯子中，此時的物品和杯子在每輪測試中均會改變以形成工作記憶。每次測試結(jié)束后請受試者對照上述物品圖片冊指出已放入杯子的物品及杯子的位置，記錄錯誤次數(shù)。下次測試待受試者按順、逆時針方向各轉(zhuǎn)2圈后再進(jìn)行。共測試5輪（首輪結(jié)果不納入統(tǒng)計(jì)）。檢測項(xiàng)目包括物體參考記憶、空間參考記憶、物體工作記憶、空間工作記憶、物體再認(rèn)記憶。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 9.4進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用描述，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，2組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn);數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、慢性失眠組與對照組睡眠結(jié)構(gòu)比較

慢性失眠組與對照組的睡眠總時間、睡眠潛伏期、睡眠效率、覺醒時間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。與對照組比較，慢性失眠組慢波睡眠N1期占睡眠總時間的比例增多、N3期占睡眠總時間的比例減少、REM期占睡眠總時間的比例減少（P均< 0.05），見表2。

二、慢性失眠組與對照組記憶功能比較

慢性失眠組的物體工作記憶及空間工作記憶項(xiàng)目的錯誤數(shù)較對照組多（P均< 0.05）。2組的物體參考記憶、空間參考記憶、物體再認(rèn)記憶比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見表3。

三、睡眠參數(shù)與記憶功能的相關(guān)性

睡眠效率及REM期占睡眠總時間的比例與物體工作記憶和空間工作記憶錯誤數(shù)呈負(fù)相關(guān)（rs分別為-0.387、-0.504、-0.387、-0.516），提示睡眠效率越低，REM期占睡眠總時間的比例越小，工作記憶功能越差;慢波睡眠N2期占睡眠總時間的比例與物體工作記憶和空間工作記憶的錯誤數(shù)呈正相關(guān)（rs 分別為0.463、0.423），提示N2期占睡眠總時間的比例越高，工作記憶功能越差;睡眠總時間與空間工作記憶呈負(fù)相關(guān)（rs = -0.596），見表4。

討論

睡眠對記憶的影響是目前研究的熱點(diǎn)，來自主觀判斷的資料表明慢性失眠患者存在廣泛性認(rèn)知損害，其中學(xué)習(xí)記憶困難是最常見主訴。Fortier-Brochu等[4]的研究顯示，失眠者的注意力和情景記憶相比非失眠者明顯下降，與睡眠的連續(xù)性顯著相關(guān)。

本研究顯示，慢性失眠組的物體工作記憶及空間工作記憶項(xiàng)目的錯誤數(shù)較對照組多，提示失眠主要影響患者的工作記憶。工作記憶是在規(guī)劃和執(zhí)行許多認(rèn)知任務(wù)幾秒鐘期間維持和操縱信息的系統(tǒng)，是檢查患者記憶能力的敏感指標(biāo)[5]。Cellini等[6-7]對工作記憶的研究顯示失眠者工作記憶情況與任務(wù)的難易程度相關(guān)，原發(fā)性失眠患者在高認(rèn)知負(fù)荷下表現(xiàn)出工作記憶障礙，但在簡易記憶任務(wù)中的表現(xiàn)卻與良好睡眠者一樣。

本研究顯示慢性失眠患者REM期占睡眠總時間的比例減少，相關(guān)性分析提示其對記憶有重要的影響。REM期睡眠對記憶功能至關(guān)重要，其占睡眠總時間的比例減少可能是慢性失眠患者空間記憶功能受損的機(jī)制之一。Li等[8]對發(fā)育和運(yùn)動學(xué)習(xí)期間小鼠的研究顯示，REM睡眠對神經(jīng)元回路發(fā)育和學(xué)習(xí)后的行為改善至關(guān)重要，REM睡眠在運(yùn)動皮層中新形成的突觸后樹突棘5層錐體神經(jīng)元起重要作用。REM期睡眠剝奪損害大腦發(fā)育過程中學(xué)習(xí)后新突觸的修飾和增強(qiáng)，影響神經(jīng)環(huán)路的穩(wěn)定和記憶的鞏固[8]。另外，原發(fā)性失眠患者的記憶受損也可能源于神經(jīng)內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)失衡[9]。

目前用于評估人類記憶的工具較多，九盒迷宮測驗(yàn)最初由Abrhams等設(shè)計(jì)，將空間、物體、工作和參考4個記憶元素融于一體[3]。具有以非自我為中心的內(nèi)在參照系統(tǒng)，涉及界標(biāo)及線路知識，與真實(shí)環(huán)境中的記憶相似。本課題組使用九盒迷宮測驗(yàn)及睡眠多導(dǎo)圖，進(jìn)一步對記憶亞型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)失眠患者存在客觀記憶受損，主要影響工作記憶，進(jìn)一步驗(yàn)證了相關(guān)的研究結(jié)果，也發(fā)現(xiàn)九盒迷宮測驗(yàn)可能是檢測失眠引起的認(rèn)知功能紊亂的有效工具。本研究為慢性失眠導(dǎo)致的記憶減退的進(jìn)一步研究提供了方向。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 中國睡眠研究會.中國失眠癥診斷和治療指南.中華醫(yī)學(xué)雜志，2017，97（24）： 1844-1856.

[2] Sun JJ， Liu XM， Shen CY， Zhang XQ， Sun GX， Feng K， Xu B， Ren XJ， Ma XY， Liu PZ. Reduced prefrontal activation during verbal fluency task in chronic insomnia disorder： a multichannel near-infrared spectroscopy study. Neuropsychiatr Dis Treat，2017，13：1723-1731.

[3] Chen GH， Xia L， Wang F， Li XW， Jiao CA. Patients with chronic insomnia have selective impairments in memory that are modulated by cortisol. Psychophysiology. 2016，53（10）：1567-1576.

[4] Fortier-Brochu E， Morin CM. Cognitive impairment in individuals with insomnia： clinical significance and correlates. Sleep，2014， 37（11）： 1787-1798.

[5] Barak O， Tsodyks M. Working models of working memory. Curr Opin Neurobiol. 2014，25：20-24.

[6] Cellini N. Memory consolidation in sleep disorders. Sleep Med Rev，2017，35：101-112.

[7] Cellini N， de Zambotti M， Covassin N， Sarlo M， Stegagno L. Working memory impairment and cardiovascular hyperarousal in young primary insomniacs. Psychophysiology，2014，51（2）：206-214.

[8] Li W， Ma L， Yang G， Gan WB. REM sleep selectively prunes and maintains new synapses in development and learning. Nat Neurosci，2017，20（3）：427-437.

[9] Abell JG， Shipley MJ， Ferrie JE， Kivim?ki M， Kumari M. Recurrent short sleep， chronic insomnia symptoms and salivary cortisol： a 10-year follow-up in the WhitehallⅡ study. Psychon-euroendocrinology，2016，68：91-99.

（收稿日期：2019-03-21）

（本文編輯：洪悅民）