克拉霉素脂質體的研究進展

張軍

【摘要】克拉霉素存在嚴重的血管刺激性，可引起注射局部疼痛，嚴重時可導致靜脈炎，使患者不易耐受，影響了克拉霉素靜脈注射劑的臨床應用和推廣。通過脂質體包裹，以掩蔽藥物分子，避免靜脈使用時藥物與血管的直接作用，降低血管刺激性，是一條有效的途徑。本文綜述了克拉霉素脂質體的研究進展及存在的問題，以期為進一步開發及臨床應用提供參考。

【關鍵詞】克拉霉素 脂質體 刺激性

克拉霉素（Clarithromycin，Cla）為大環內酯類第三代衍生物，用于對G+和G—以及厭氧菌、支原體引起的呼吸道感染、皮膚軟組織感染和泌尿道感染有良好的治療作用，普通Cla靜脈注射劑在靜脈注射后，由于藥物本身的性質而存在嚴重的血管刺激性，可引起注射局部疼痛，嚴重時可導致靜脈炎，使患者不易耐受，影響了Cla靜脈注射劑的臨床應用和推廣〔1-2〕。可通過脂質體對Cla進行包裹，以掩蔽Cla的藥物分子，避免靜脈使用時藥物與血管的直接作用，降低血管刺激性。目前，針對Cla納脂質體的研究已有些開展，本文現對Cla脂質體的研究進展及存在的問題進行綜述。

1克拉霉素注射劑臨床應用現狀

Cla靜脈注射劑是美國雅培公司制造生產的，商品明為Klacid。Cla靜脈使用刺激性較大，易引起化學性靜脈炎;且由于藥物本身具有較強刺激性，亦可引起血管痙攣，血液減少，相對局部藥物濃度增大，加重靜脈炎，且若輸液速度大于血液流速，則靜脈炎的發生率明顯增高。主要不良反應表現為易引起靜脈炎癥，靜脈部紅、腫、熱、痛，沿靜脈走行長條狀發紅，如有滲出則紅腫成塊狀，活動受限，經熱敷理療處理好轉。因此在臨床用于外周淺靜脈輸液時，發生淺靜脈炎的比例相當高。Cla注射液會使93%的受試者表現出顯著的血管刺激性和炎癥，由于注射部位疼痛中止給藥的比例達到60%以上，如此低的耐受性只有當臨床上沒有可替代的藥物時才會被應用到。文獻報道，臨床上使用Cla靜脈滴注時，盡管濃度較低（2mg·mL-1），但是仍然具有很大的刺激性，影響了Cla的靜脈使用[1-2，4]。

2? 脂質體的研究概況

脂質體是由磷脂雙層構成的具有水相內核的脂質微囊，可以由天然磷脂或合成磷脂組成，外形常見有球形、橢圓形等，直徑從幾十納米到幾微米之間。由磷脂雙分子層包覆水相囊泡構成，生物相容性好，磷脂本身是細胞膜成分，因此脂質體注入體內無毒，生物利用度高，不引起免疫反應。對所載藥物有廣泛的適應性，水溶性藥物載入內水相，脂溶性藥物溶于脂膜內，兩親性藥物可插于脂膜上，而且同一個脂質體中可以同時包載親水和疏水性藥物。將藥物包封成脂質體，可避免靜脈使用時藥物與血管的直接作用，降低血管刺激性;還可以使藥物在體內緩慢釋放，延長藥物在血液中的滯留時間。一些不穩定的藥物被脂質體包封后，可受到脂質體雙層子層膜的保護，防止藥物被體液稀釋或被體內酶分解破壞。

目前，脂質體作為藥物載體應用十分廣泛。從1988年第一個脂質體藥物在美國進入臨床試驗，現在已有十幾個脂質體品種工業化生產并上市銷售[3]，如兩性霉素B脂質體、阿霉素脂質體、柔紅霉素脂質體和乙肝疫苗脂質體等。國內上市的脂質體主要有注射用紫杉醇脂質體、兩性霉素B脂質體和鹽酸多柔比星脂質體。

3克拉霉素脂質體的研究現狀

Cla的刺激性主要來自于它本身的化學結構，如果將其濃度稀釋到1mg·mL-1以下，會表現出很好的組織相容性，可見靜脈注射時局部濃度高和長時間接觸血管是引起刺激性的主要原因。為了降低Cla靜脈給藥時引起的刺激性，拓寬Cla的給藥途徑，研制新的劑型勢在必行。近年來，多種藥物傳遞系統被應用到提高Cla的傳遞效率并降低其副作用，其中包括制備乳劑、混合膠束、脂質體和包合物等。通過避免藥物與血管壁的直接接觸可以達到降低刺激性的目的。Cannon等人將Cla包裹在混合的膠束系統中，可以降低至少50%的疼痛[4]。Mohammadi等人證明了與游離的Cla溶液相比，Cla脂質體能提高細胞內感染的治療效果，增加藥物的溶解度同時降低刺激性[4-5]。

脂質體被證明是一種高效的傳遞大環內酯類藥物的良好載體。據報道，采用薄膜冷凍法制備Cla脂質體，以高效液相色譜法為分析手段，采用反透析法測定Cla脂質體的包封率，與游離藥物相比，脂質體能夠更好的對抗細胞內 MAC 的感染。最佳處方的載藥量和包封率分別為 185.22 μg/μmol 和 61.7%，但沒有對脂質體的穩定性進行深入研究[5]。另有相似的報道，包載Cla的脂質體可以顯著增強人類巨噬細胞對藥物的獲取，并且能更有效的對抗 MAC 在體內的感染。但由于這種制備方法的包封率很低，只有22-30%，因此需要除掉游離藥物，而最終制劑的載藥量僅為0.22-0.3 mg·mL-1。正是因為這些方法的低包封率，低載藥量和穩定性差等問題，使得他們不方便貯存、運輸和工業化。

4 結語

近年來，Cla脂質體的研究已經取得了顯著進展，但仍然處于實驗室研究階段，未見臨床研究與應用的文獻報道。目前，Cla脂質體開發中亟待解決的技術問題是如何同時保證制劑的穩定性、載藥量和良好功能，如何采取系統的生物及毒理學研究方法評價其安全性和有效性，在條件成熟時，進行臨床試驗，進而轉化為大規模工業化生產和臨床應用，這尚需進行大量的研究工作。

參考文獻：

[1]Celis G，Gea E，Roig J.Comparative Tolerability of Intravenous Erythromycin and

Clarithromycin in Hospitalised Patients with Community-Acquired Pneumonia Results of a Double-Blind，Randomised，Prospective Study[J].Clin Drug Invest 2002，22（6）：393-398.

[2]Torsten Z，Heinrich L，Klaus DR，et al.Comparative Tolerability of Intravenous Azithromycin，Clarithromycin and Erythromycin in Healthy Volunteers Results of a Double-Blind，Double-Dummy，Four-Way Crossover Study[J].Clin Drug Invest 2001，21 （8）：527-536.

[3]鄧英杰.脂質體技術[M].北京：人民衛生出版社，2007.

[4]Lovell MW，Johnson HW，Hui HW. Less-painful emulsion formulations for intravenous administration of clarithromycin[J].Int J Pharm，1994，109：45-57.

[5]Lu Y，Wang YJ，Tang X.Formulation and thermal sterile stability of a less painful intravenous clarithromycin emulsion containing vitamin E[J].Int J Pharm，2008，346：47–56.