舊藥新方，“生機”無限

張文智

2014年年底，66歲的英國男子阿利斯泰爾突發疾病。檢查的結果令人震驚：他得的是一種不宜動手術的腦瘤——膠質母細胞瘤，預期壽命很短。此后不久，他從報紙上讀到一篇文章，說是一些廉價的日常藥物因具有抗癌功效，被配在一起治療同樣患有此病的一名病人，取得了不錯的效果。他的醫生對此不以為然，但表示“我們不會阻止你這么做”。

四年過去了，阿利斯泰爾仍然在吃這些“標準護理”療法中搭配的藥物。配出這些藥的，是倫敦的私人診所“腫瘤護理”，該診所推介的處方中有斯達汀（一種降膽固醇藥物）、二甲雙胍（用于治療Ⅱ型糖尿病）、多西環素（一種抗生素）和甲苯咪唑（一種抗蠕蟲藥）。或許聽上去有些激進，可事實上它們都是具有一定抗癌效果、安全且實惠的非專利藥。不過，藥物標簽上可沒有寫明它們能治療膠質母細胞瘤或其他任何一種癌癥。

| 待發掘的寶藏 |

藥物的這種臨床效益的流失并不少見。一個巨大的非專利藥寶庫有待挖掘，眾多藥物的用途尚待開發。這些藥物原本被批準用于治療某種疾病，失去專利保護后，它們如今又顯示出對另外一些疾病有療效。抗妊娠嘔吐反應藥物沙利度胺總是與丑聞和災難聯系在一起，卻被發現了治療麻風病和某種血癌的新用途。一種治療痤瘡的藥物，現在成了針對某種白血病的有效療法的組成部分。而大名鼎鼎的萬艾可，則是研發心絞痛藥物失敗后的產物。

美國老藥新用慈善機構“可治愈”的老板布魯斯·布魯姆表示，已經有9000種非專利藥獲批上市。另一慈善機構“抗癌基金會”的潘·龐茨扎卡說，他的團隊已經在將近260種非抗癌藥物中發現了抗癌活性存在的證據，這些藥物大多數已經失去了專利保護。激發研究這些藥物的興趣的，是人們通過臨床前的動物實驗、病例報告、小型臨床試驗以及大規模觀察性研究獲取的知識。

無專利保護、廉價且已經獲批上市的藥物，相對而言可以更快速開發并投入治療新的疾病。被賦予新用途的老藥，其安全性已經得到公認，還能節省五到七年的開發時間，獲批上市的幾率也更高，而且有人認為，這類藥物的總成本只及那些新藥的六成。

大規模的篩選研究正在將越來越多被遺忘的選項打撈出來。美國研究機構國立衛生研究院在對數千種獲批上市的藥物進行篩選之后，確認出25種可用于對付耐藥細菌。圣迭戈的加州生物醫學研究所收藏了1.2萬種藥物，目前研究所正在對這些藥物進行抗致病菌測試，其中兩種藥物還由此進入試驗階段：抗風濕藥金諾芬用于治療肺結核;麻風病藥物氯苯吩嗪用于治療隱孢子蟲病。

此類藥物無專利保護、廉價且已經獲批上市，相對而言可以更快速開發并投入治療新的疾病。在美國，對新分子實體（從未作為藥品批準或銷售的活性成分）進行測試要耗資數億美元之巨，有45%的藥物因為安全性和毒性問題而無法通過臨床試驗。被賦予新用途的老藥，其安全性已經得到公認，還能節省五到七年的開發時間，獲批上市的幾率也更高，而且有人認為，這類藥物的總成本只及那些新藥的六成。

| 多重選擇 |

業界對于老藥新用的熱情正日漸高漲，尤其是對于那些能夠治療在貧窮國家被忽視的疾病、罕見病、癌癥及精神疾病的藥物。《美國醫學會雜志·精神病學》新近發表的一項研究稱，他汀類藥物、甲福明二甲雙胍和降壓藥，可能對精神分裂癥和雙相障礙癥等精神疾病有療效，而米諾環素（一種抗生素）已經在被測試用來治療孤獨癥。倫敦國王學院的神經病學家阿馬爾·艾爾·查拉比則打算賦予抗艾滋病藥物Triumeq新的用途，以對抗漸凍人癥。

不過有個問題。致力于罕見癌癥治療的生物技術公司“謝潑德療法”的凱特琳·艾琳表示，由于耗資高昂且可能得不到回報，各家公司根本沒興趣對非專利藥開展臨床試驗。就算能將測試和注冊的成本收回來，專利保護的缺乏也意味著任何一家公司可以生產這類藥物。有人因此將非專利藥形容為“經濟孤兒”。

解決此問題的一個方法是對非專利藥加以改造，生產出可取得專利的藥物。在有大量證據證明麻醉藥物氯胺酮可治療抑郁癥后，美國強生公司目前正在對此藥開展研究，將其改造成鼻噴劑形式，且很可能獲得美國食物及藥品監管機構FDA的認證批準。

將非專利藥再用于新的指征，有幾個問題也隨之而來。布魯姆表示，以他的經歷來看，有1/3到一半患者即便知道自己得了要命的病，對于使用現行醫保標準之外的藥物仍不太“感冒”。而且很多醫生即便原則上可能愿意超說明書用藥，可出于法律責任的考慮也不會這樣做。此外，圍繞著是否應該將未被批準治療某疾病（卻被用來治療該病）的藥物納入醫保或商保，亦是爭論紛紛。

盡管如此，很多非營利組織還是在支持老藥新用試驗時看到了希望。流行病學數據能夠提供極具吸引力的線索。臺灣有保險數據顯示，服用甲福明二甲雙胍和隨著劑量積累而逐步增加的防護效應，讓糖尿病患者得肺結核的風險降低了76%。不過倫敦癌癥研究院的研究員烏代·班納吉提醒道，想要證明某種藥物確實能夠治療一種新的疾病，隨機的臨床試驗不可或缺。

| 意外之財 |

臨床試驗很燒錢，但好處也不小。瑞士非營利研究機構“被忽視疾病藥物研發倡議”資助了非昔硝唑的研發。該藥在初始階段便被一家制藥公司棄置，可接下來又發現它具有抗寄生蟲的功效。經過多年努力，今年一月，它在剛果民主共和國獲得批準，用于治療昏睡病。這是治療昏睡病的首款口服藥物，對該病的所有病程都有療效。

說起癌癥，很多被寄予厚望的非專利藥已經是眾所周知了。英國慈善機構“癌癥研究”正在對阿司匹林展開測試，以確定它能否阻止癌癥復發;甲福明二甲雙胍被拿來用在一個針對前列腺癌的大型試驗中;一種抗真菌藥被用來治療腸癌。布魯塞爾的抗癌基金會則對心得安治療惡性血管皮內細胞瘤和胰腺癌寄予厚望。心得安是1960年代生產的一種β受體阻斷藥，對許多病都有療效，如高血壓、焦慮癥和偏頭痛等。如能證明可治療癌癥，其價格比起那些通常須每月花費數萬美元購買的抗癌藥物，幾乎可以忽略不計。據班納吉估計，每五種失去專利保護的抗癌藥物中，或許就有一種可以被用來治療別的癌癥，他表示“這差不多就是意外之財”。

| 重貼標簽 |

在抗癌基金會看來，想要擴大人們對改造藥的接受程度，途徑就是藥監部門對老藥新用和重貼標簽放行。龐茨扎卡說，打通這條通道盡管有困難且很耗錢，但它后面還有一連串重要事情要做。當藥監部門批準一種藥物上市時，臨床指導原則會被更新，藥物手冊需要更換，相關賠付要有序跟進，臨床醫生也要學習如何用藥。“可治愈”的老板布魯姆則認同重貼標簽會促進改造藥的應用。

不過，錢才是制約改造藥發展的一項關鍵因素，因為即便是積極引導資金進入制藥行業的政府，也會優先考慮專利藥。龐茨扎卡表示，很多官方的資助計劃，比如歐盟的“地平線2020”計劃，都希望制藥項目擁有自主知識產權。在美國，幫助藥企開發擁有專利的改造藥的研究，會得到來自“國家推進轉化科學中心”的資助。

資金不是唯一的絆腳石。任何藥物，只有制造商或原始開發者才被準許調整其標簽。總部位于巴黎的賽諾菲公司，曾將治療昏睡病的藥物非昔硝唑棄置。在瑞士非營利研究機構“被忽視疾病藥物研發倡議”資助該藥的研發時，賽諾菲便要求對方出具管理審查書——即便這一研發是慈善性質。藥企并不愿意資助非商業性質的改造藥開發。

| 經濟刺激 |

伴隨著非營利機構在改造藥方面取得的進展，各家公司對這一領域的興趣也在提升。布魯姆說，要是在10年前，沒有一家制藥公司會跟他的慈善機構打交道，可如今，他每月至少會接到兩到三家中小型制藥公司的電話，說他們有這方面的興趣。就患者可獲得新的治療選擇而言，這是個好消息，但不會給受制藥行業忽視的傳統領域帶來便宜藥，因為各家公司會想盡辦法為藥物的新用途取得專利，比如通過重新配方或添加新的成分，再將成品的價格定得很高。

如果政府希望藥價降下來，非營利機構就需要來一點兒經濟刺激并搭建有效的管理框架。想要進入改造藥領域的機構已經提出了一些建議，其中包括監管者提供免費咨詢，停收審批費用，以及建立一個資助藥物改造的公共基金。另外還有一個點子是“社會影響力債券”，它由私人投資者出資，對一系列藥物試驗進行資助。這些藥物對應的都是那種需要耗費大量醫保資金的疾病，當藥物獲批上市，投資者從公共衛生機構那里取得回報，公共衛生機構也會因為患者使用新獲批上市的改造藥而節省不少資金。

| 耐心等待 |

老藥新用領域的緩慢變革，讓像阿利斯泰爾這樣的患者身陷困境。倫敦私人診所“腫瘤護理”表示將公布他們對其患者的治療結果。這些結果雖然受歡迎，但并不符合藥物注冊所需試驗證據的最優標準。治療效果無定論，患者也會陷入困惑：政府怎么就看不到我們這些需要改造藥的人呢？

[譯自英國《經濟學人》]

責任編輯：劉婷