新輔助放療對(duì)T3N0期食管癌患者預(yù)后的影響

楊祥寶，田文澤，徐克平

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院胸外科，江蘇 淮安 223300)

食管癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，主要治療方法是手術(shù)為主的多學(xué)科治療。盡管多學(xué)科綜合治療不斷完善，但食管癌患者生存期無(wú)明顯改善，尤其是局部晚期的患者。臨床上食管癌就診患者的病期往往較晚，如何提高局部晚期患者的生存時(shí)間成為胸外科醫(yī)師急需解決的問(wèn)題。近年來(lái)興起的新輔助治療策略顯著提高了局部晚期食管癌手術(shù)患者的預(yù)后，尤其是術(shù)前淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者[1- 3]。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助治療策略能通過(guò)降低食管癌分期、減少淋巴結(jié)切除數(shù)、降低淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移及陽(yáng)性淋巴結(jié)的檢出率等提高預(yù)后[4- 7]。食管癌患者行手術(shù)根治術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況較差，與術(shù)后輔助治療相比，對(duì)術(shù)前新輔助治療的耐受能力以及依從性顯然更強(qiáng)。但對(duì)于N0期的局部晚期食管癌，新輔助治療的報(bào)道仍十分有限[8- 12]，術(shù)前行新輔助放療聯(lián)合手術(shù)治療的報(bào)道則相對(duì)較少。本研究通過(guò)分析SEER(The Surveillance,Epidemiology，and End Results cancer registry)數(shù)據(jù)庫(kù)中接受術(shù)前新輔助放療聯(lián)合手術(shù)治療和單純手術(shù)治療的患者，并通過(guò)1∶1傾向性匹配后分析探討術(shù)前新輔助放療對(duì)T3N0期食管癌患者的預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 患者資料來(lái)源于美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中所有食管癌的信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)部位為食管的惡性腫瘤；②診斷時(shí)間為2004年1—12月；③術(shù)前接受新輔助放療+食管癌根治術(shù)與單純接受食管癌根治術(shù)；④術(shù)后病理類型為惡性腫瘤；⑤病理分期為T3N0期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③30 d內(nèi)死亡；④術(shù)中切除淋巴結(jié)數(shù)目不清。所有患者的生存數(shù)據(jù)為1～60個(gè)月。本研究是基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)的臨床資料，并且已經(jīng)獲準(zhǔn)使用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)(15457- Nov2016)。

1.2方法 從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中收集患者的臨床資料：性別、診斷時(shí)的年齡、種族、婚姻狀況、病理類型、分化程度、切除淋巴結(jié)數(shù)目、放療與手術(shù)的順序、手術(shù)類型、隨訪時(shí)間及生存狀態(tài)。本研究主要分為兩大組：分別是SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中1 227例食管癌患者和1∶1傾向性匹配后獲得212對(duì)接受新輔助放療和單純手術(shù)的T3N0期的食管癌患者。根據(jù)是否接受新輔助放療分為新輔助放療組和單純手術(shù)組。根據(jù)診斷時(shí)的年齡分為>65歲與≤65歲，種族分為白人與其他種族，根據(jù)婚姻狀況的不同分為已婚(包括配偶去世及離婚)及其他(單身及不確定)，Grade分期分為G1、G2及G3期，切除淋巴結(jié)數(shù)目≤10個(gè)(切除淋巴結(jié)總數(shù)為≤10個(gè))和>10個(gè)(切除淋巴結(jié)總數(shù)為>10個(gè))，根據(jù)病理類型分為鱗狀細(xì)胞癌(鱗癌)、腺癌及其他類型。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan- Meier分析法中的Log- rank法用分析組間及各亞組的腫瘤特異的死亡風(fēng)險(xiǎn)(cancer- specilfic survival,CSS)及總的死亡風(fēng)險(xiǎn)(overall survival,OS)的差異；多因素Cox回歸中采用Log- rank檢驗(yàn)分析臨床各因素與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。R語(yǔ)言進(jìn)行1∶1傾向匹配分析(caliper=0.001)。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 SEER組1 227例食管癌患者中，男1 015例、女212例，年齡≤65歲716例，白人1 105例，G1期187例，G2期484例，G3期556例，切除淋巴結(jié)數(shù)目≤10個(gè)507例，切除淋巴結(jié)數(shù)目>10個(gè)720例，鱗癌293例，腺癌836例。同時(shí)通過(guò)R語(yǔ)言1∶1傾向性匹配424例食管癌患者，單純手術(shù)組與術(shù)前放療組各212例。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)兩組患者性別、年齡、種族、組織病理比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，分期和切除淋巴結(jié)數(shù)目比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 患者一般情況 [例(%)]

2.2SEER數(shù)據(jù)庫(kù)新輔助放療組與單純手術(shù)組比較 新輔助放療組預(yù)后明顯優(yōu)于單純手術(shù)組，其中新輔助放療組5年CSS、OS分別為50.4%、43.8%，高于單純手術(shù)組的38.9%、35.3%(P<0.001,P=0.002)，見(jiàn)圖1。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，治療方式是影響T3N0期食管癌患者預(yù)后的重要因素，其中單純手術(shù)組CSS及OS相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是新輔助放療組的1.417倍(95%CI1.146～1.753，P=0.001)及1.289倍(95%CI1.056～1.574，P=0.013)，年齡和術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目也是影響T3N0期食管癌患者預(yù)后的重要因素，見(jiàn)圖2。亞組分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)清掃數(shù)目≤10個(gè)、G2期、G3期及病理類型為鱗癌的患者，新輔助放療組的CSS和OS均明顯優(yōu)于單純手術(shù)組，見(jiàn)圖3～5。其中年齡>65歲的CSS及OS相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是年齡≤65歲的1.370倍(95%CI1.133～1.657，P=0.001)及1.481倍(95%CI1.243～1.765，P<0.001)；術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目≤10個(gè)的CSS及OS相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目>10個(gè)的1.469倍(95%CI1.221～1.767，P=0.001)及1.516倍(95%CI1.278～1.799，P<0.001)。淋巴結(jié)清掃數(shù)目≤10個(gè)、G2期、G3期及病理類型為鱗癌的患者，新輔助放療組的CSS和OS均明顯優(yōu)于單純手術(shù)組(均P<0.05)；對(duì)于淋巴結(jié)清掃數(shù)目>10個(gè)，新輔助放療可以改善CSS(P=0.020)，但OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.097)；對(duì)于G1期和腺癌的食管癌患者，術(shù)前新輔助放療與單純手術(shù)在生存上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.793,P=0.563；P=0.085，P=0.130)。

CSS:腫瘤特異的死亡風(fēng)險(xiǎn);OS:總的死亡風(fēng)險(xiǎn)

CSS:腫瘤特異的死亡風(fēng)險(xiǎn)；OS:總死亡風(fēng)險(xiǎn)；HR:風(fēng)險(xiǎn)比

3A:淋巴結(jié)清掃數(shù)目≤10個(gè)的CSS；3B:淋巴結(jié)清掃數(shù)目≤10個(gè)的OS；3C：淋巴結(jié)清掃數(shù)目>10個(gè)的CSS；3D：淋巴結(jié)清掃數(shù)目>10個(gè)的OS；CSS:腫瘤特異的死亡風(fēng)險(xiǎn)；OS:總死亡風(fēng)險(xiǎn)

圖3 不同淋巴結(jié)清掃數(shù)目的接受新輔助放療與單純手術(shù)的食管鱗癌患者CSS及OS對(duì)比

4A：G1期CSS；4B：G1期OS；4C：G2期CSS；4D：G2期OS；4E:G3期CSS；4F：G3期OS；CSS:腫瘤特異的死亡風(fēng)險(xiǎn)；OS:總死亡風(fēng)險(xiǎn)

圖4 不同G分期的接受新輔助放療與單純手術(shù)的T3N0期食管癌患者CSS及OS對(duì)比

2.3R語(yǔ)言傾向性匹配后數(shù)據(jù)新輔助放療組與單純手術(shù)組比較 1∶1傾向性匹配后獲得212對(duì)接受新輔助放療和單純手術(shù)的T3N0期的食管癌患者，與匹配前類似，術(shù)前新輔助放療組較單純手術(shù)組具有更好的預(yù)后(P<0.05)，見(jiàn)圖6。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，治療方式是影響T3N0期食管癌患者預(yù)后的影響因素(P<0.05)，其中單純手術(shù)組的CSS及OS相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是新輔助放療組的1.659倍(95%CI1.217～2.262，P=0.001)及1.425倍(95%CI1.076～1.887，P=0.013)，見(jiàn)圖 7。

3 討 論

食管癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，手術(shù)是首選的治療方式，但食管癌切除術(shù)后5年生存率較低，僅為19%～47%[13]。為提高患者術(shù)后生存率，術(shù)前新輔助放化療日益受到學(xué)者的關(guān)注。本研究中，與新輔助放療組相比，單純手術(shù)組食管癌患者的CSS及OS更差(P<0.05)。多因素Cox回歸分析提示年齡、治療方式和術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目是影響T3N0期食管癌患者預(yù)后的重要因素。但是病理類型為腺癌的患者，雖然存在術(shù)前新輔助放療優(yōu)于單純手術(shù)組的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)是否接受新輔助放療傾向性評(píng)分匹配，排除了其他干預(yù)效應(yīng)后發(fā)現(xiàn)，與匹配前相一致，新輔助放療有助于改善T3N0期食管癌患者的預(yù)后(P<0.05)。

5A:鱗癌CSS；5B:鱗癌OS；5C:腺癌CSS；5D:腺癌OS；CSS：腫瘤特異的死亡風(fēng)險(xiǎn)；OS:總死亡風(fēng)險(xiǎn)

CSS:腫瘤特異的死亡風(fēng)險(xiǎn)；OS:總死亡風(fēng)險(xiǎn)

目前研究認(rèn)為，術(shù)前放化療或術(shù)前化療聯(lián)合手術(shù)治療是改善食管癌患者預(yù)后的主要新輔助治療模式[2- 3]，可以獲得更長(zhǎng)的總生存期，且病死率與單純手術(shù)相當(dāng)，再入院率及術(shù)后住院時(shí)間較單純手術(shù)低[14]，但對(duì)于術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)治療的價(jià)值尚不明確[15]。既往的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證明術(shù)前放療有助于改善預(yù)后[16- 18]，而另外的兩項(xiàng)研究卻有相反的結(jié)論[19- 20]，上述研究均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)薈萃研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)的食管癌患者生存率高于單純手術(shù)組，但也未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)[21]。一項(xiàng)較早的關(guān)于食管鱗癌的多中心、多臂、隨機(jī)臨床研究入組了186例患者，隨機(jī)分為單純手術(shù)組(組1)，新輔助化療+手術(shù)組(組2)，新輔助放療+手術(shù)組(組3)及新輔助放化療+手術(shù)組(組4)；化療采用2周期順鉑+博來(lái)霉素方案，放療劑量為35 Gy分20次，結(jié)果顯示接受放療的患者(組3+組4)較未接受放療的患者(組1+組2)生存期有明顯改善(P=0.009)。但新輔助放化療組和新輔助化療組的生存結(jié)果顯示，放療的參與對(duì)患者生存的改善接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.050)[18]。目前新輔助治療模式聯(lián)合手術(shù)治療與單純手術(shù)治療的對(duì)比以國(guó)外多見(jiàn)，且腺癌在其中占有較大比例，我國(guó)的食管癌以鱗癌較為多見(jiàn)，關(guān)于術(shù)前新輔助放療聯(lián)合手術(shù)治療目前缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)研究，需要開(kāi)展隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估新輔助放療的療效。同時(shí)，上述研究納入的新輔助放療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究均為20世紀(jì)90年代左右。近年來(lái)適形調(diào)強(qiáng)放射技術(shù)(包括強(qiáng)調(diào)放療和容積調(diào)弧治療)的發(fā)展使放療取得了巨大進(jìn)步[15]。因此，術(shù)前新輔助放療的價(jià)值應(yīng)該重新評(píng)估。近年來(lái)一個(gè)基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放療較術(shù)后放療可以明顯改善食管癌患者的5年預(yù)后[22]；而另一個(gè)關(guān)于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放療可以明顯改善T3N0期食管腺癌患者預(yù)后[11]。

CSS:腫瘤特異的死亡風(fēng)險(xiǎn)；OS:總死亡風(fēng)險(xiǎn)；HR:風(fēng)險(xiǎn)比

同時(shí)應(yīng)該注意的是術(shù)前放療對(duì)后期治療的影響包括放療不良反應(yīng)、放療性相關(guān)肺炎、纖維化、胃腸道不適、全身反應(yīng)，這就需要完善放療技術(shù)、設(shè)計(jì)好放療靶向、研究適合放療的最佳放療劑量及放療次數(shù)。放療劑量的選擇同樣至關(guān)重要，劑量較高，在一定程度上可以提高放療效果，但同時(shí)也增加了放療不良反應(yīng)發(fā)生率，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；劑量較低，則不能起到輔助放療的作用，并在時(shí)間間隔上增加了腫瘤的生長(zhǎng)時(shí)間，間接促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，進(jìn)而耽誤患者的最佳治療；適當(dāng)?shù)膭┝繎?yīng)該促使腫瘤瘤體縮小，增加術(shù)中的腫瘤切除率，降低食管癌分期、減少淋巴結(jié)切除數(shù)、降低淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移及陽(yáng)性淋巴結(jié)的檢出率。臨床上對(duì)于術(shù)前放療后行手術(shù)根治的間隔時(shí)間存在爭(zhēng)議，王軍等[23]認(rèn)為手術(shù)間隔時(shí)間不宜過(guò)早(少于30 d)，但間隔時(shí)間也不宜過(guò)多延長(zhǎng)。幾乎所有的研究都證實(shí)了延長(zhǎng)手術(shù)間隔時(shí)間并不能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，不能增加患者的遠(yuǎn)期獲益。因此，放療后間隔時(shí)間需滿足患者新輔助治療后的身體恢復(fù)即可，有文獻(xiàn)報(bào)道沒(méi)有最佳的間隔時(shí)間，多認(rèn)可的間隔時(shí)間為7～8周[24- 25]。本研究結(jié)果顯示，與單純手術(shù)相比，新輔助放療明顯有利于改善T3N0期食管癌患者的預(yù)后，尤其是病理類型為鱗癌。這與Deng等[26]有關(guān)食管鱗癌的多臂隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示新輔助放化療較新輔助化療能提高鱗癌患者的OS的結(jié)果相似。

總之，雖然對(duì)SEER數(shù)據(jù)的分析仍存在回顧性研究的局限性及缺乏關(guān)于放療劑量、照射范圍、同步放化療最佳結(jié)合模式、術(shù)前是否化療、手術(shù)類型、適應(yīng)證的選擇、術(shù)后并發(fā)癥及其他可能影響預(yù)后的因素，但通過(guò)大樣本數(shù)據(jù)分析及傾向性評(píng)分匹配降低了潛在的影響因素造成的誤差，最終發(fā)現(xiàn)術(shù)前放療是影響T3N0期食管癌患者預(yù)后一個(gè)重要的獨(dú)立因素。