2型糖尿病患者視網膜病變與血清胱抑素C關系分析

金雅美 馮曉紅

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）已成為目前成人致盲的首要病因[1]，早期診斷是診治DR的關鍵。目前DR的診斷主要依賴眼科檢查，缺乏經濟有效的生物學指標。DR與糖尿病腎病同為2型糖尿病主要的慢性微血管并發癥，兩者有著共同的病理生理基礎。血清胱抑素C（Cys C）作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，分子量較低，能自由從腎小球中濾過，并且完全被腎小管重吸收并分解代謝，被認為是評估腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）較理想的內源性標志物[2]，但目前關于Cys C與DR的相關性研究則較少。本研究旨在探討2型糖尿病患者DR與Cys C之間的相關性及可能機制，為早期診斷DR提供線索，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年9月至2017年8月我院內分泌科住院診治的2型糖尿病患者182例。所有患者均符合1999年WHO關于糖尿病的診斷及分型標準，排除資料不全、伴其他眼病或腎病、糖尿病急性并發癥、感染性疾病、腫瘤、風濕性疾病、嚴重心肺疾病的患者。根據彩色眼底照相結果將患者分為3組：無糖尿病視網膜病變組（A組）82例，男39例，女43例，平均年齡（57.62±8.50）歲；非增殖性視網膜病變組（B 組）54例，男 26例，女 28例，平均年齡（57.61±8.00）歲；增殖性視網膜病變組（C組）46例，男22例，女24例，平均年齡（58.02±9.63）歲。并隨機選取本院體檢中心50例健康體檢者作為NC組，男24例，女26例，平均年齡（57.52±9.58）歲。各組間年齡、性別比較無統計學差異（P＞0.05）。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過，且患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）所有研究對象均禁食12h，次日清晨抽取靜脈血測定各指標。空腹血糖（FBG）、血肌酐（Scr）測定由Cobas全自動生化分析儀完成。糖化血紅蛋白（HbA1C）采取高效液相色譜法，Cys C采用乳膠增強免疫比濁法，同型半胱氨酸（Hcy）采用酶法，24h尿白蛋白排泄量（24h-UA）測定采用免疫比濁法，均嚴格按照試劑盒說明書的要求操作。（2）彩色眼底照相檢查：由專業眼科醫生師采用免散瞳眼底照相法在TOPCONNW8F眼底相機上完成，并根據糖尿病視網膜病變國際臨床分級標準對眼底病變進行分級診斷[3]。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。以Pearson相關分析判斷Cys C與患者年齡及其他生化指標的相關性。以logistic逐步回歸分析DR與各變量間的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組間生化指標的比較 A、B、C組間FBG及HbA1C均無統計學差異（均P＞0.05），但明顯高于NC組（P＜0.05或0.01）。B、C 組 Cys C、Hcy、24h-UAE 均明顯高于A組及NC組，且C組明顯高于B組（P＜0.05或0.01），但A組與NC組無統計學差異（P＞0.05）。C組Scr水平明顯高于A、B及NC組（P＜0.05或0.01），但A、B、NC組間比較Scr水平無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 CysC與患者年齡及其他生化指標的相關性分析結果顯示，Cys C與 Hcy、Scr、24h-UAE及年齡均呈正相關（r=0.857、0.859、0.362、0.168，均P＜0.05），而與患者 FBG、HbA1C等無相關性（r=0.281、0.346，均P＞0.05）。

2.3 DR與各指標相關性分析 以DR為因變量，其他各指標為自變量，行logistic逐步回歸分析，結果顯示：Cys C（β=0.335，P＜0.05）與HbA1C（β=0.216，P＜0.01）、FBG（β=0.052，P＜0.021）均為 DR 的獨立危險因素。

3 討論

DR作為2型糖尿病患者常見而嚴重的慢性微血管并發癥，有很高的患病率及致盲率，嚴重地影響患者生活質量，加重社會經濟負擔。隨著DR病情進展，治療難度增加，早期診斷是治療DR的關鍵。DR與糖尿病腎病同為糖尿病慢性微血管病變，有著共同的病理生理基礎，Cys C作為一種反映GFR的內源性標志物，已廣泛用于早期診斷糖尿病腎病[2]，而目前關于Cys C與DR的相關性研究較少。本研究發現2型糖尿病伴視網膜病變患者Cys C水平明顯高于無視網膜病變者及健康對照者，且隨視網膜病變加重，Cys C水平明顯升高，與He等[3]研究一致。logistic逐步回歸分析表明Cys C是DR的獨立危險因素，隨著Cys C水平的升高，患者更易并發視網膜病變，提示在2型糖尿病患者中檢測Cys C水平對視網膜病變的早期診斷有一定的臨床價值。

DR的病理過程復雜，包括視網膜毛細血管內皮細胞受損，血管壁重構，新生血管增生[4]以及神經變性[5]等。Cys C是一種分泌性非糖基化堿性小分子蛋白，廣泛存在于機體有核細胞和體液中。動物研究表明，Cys C在大鼠的各層視網膜細胞和玻璃體中均有表達，可能參與上述DR的病理生理過程[6]。

Cys C參與DR的發病機制可能包括以下三方面：（1）Cys C是到目前為止最強的組織蛋白酶B抑制物，在正常生理條件下，Cys C與組織蛋白酶B水平保持平衡，從而維持機體中細胞蛋白與肽類代謝的平衡。一旦這種平衡被病理狀態打破，就可導致細胞外基質及血管壁的重構[7]。（2）Cys C亦可影響中性粒細胞等炎性細胞的遷移，參與炎癥過程，導致血管內皮損傷，神經變性等[8]。（3）Cys C可通過抑制半胱氨酸蛋白酶活性而升高血清Hcy水平。本研究亦發現2型糖尿病患者中Cys C與Hcy水平呈正相關。Hcy可誘導氧化應激，促進毛細血管增殖，激活凝血因子，加快血小板聚集[9]，從而導致DR的發生和進展。因此Cys C可能通過增加Hcy間接促使DR的發生和進展。

表1各組間生化指標的比較

綜上所述，本研究發現在2型糖尿病患者中，Cys C與DR的發生、發展具有顯著相關性，臨床檢測Cys C水平對早期診斷DR存在一定指導意義，但Cys C參與DR的病理機制尚未明確，仍待進一步研究證實。