血清IL-18、IL-33及sST2水平與老年女性慢性阻塞肺疾病患者急性加重的相關性

湯東杰 連銘鋒

(廈門市婦幼保健院 廈門大學附屬婦女兒童醫院，福建 廈門 361000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)發生原因可能與肺部發育不良、遺傳、氣道反應性增高等內因及空氣污染、吸入化學與粉塵物質、吸煙等外因存在一定關聯，并以持續氣流受限為主要特征〔1〕。隨著病情的不斷進展，可累及全身多個系統，尤其對于急性加重期患者而言，其全身炎癥明顯加劇，促使炎性因子水平增加，并進一步致使抗炎反應代償性增強〔2〕。有文獻表明，促炎細胞因子及T淋巴細胞可參與調節該疾病呼吸道炎癥的出現，其中白細胞介素(IL)-33可通過T淋巴細胞分泌，利于調節機體內免疫細胞活化與增殖，基質裂解素(ST)2為IL-33的目標受體，而可溶性ST(sST)2可與機體內IL-33結合(競爭性)，且該指標水平的變化與肺部疾病、心力衰竭等預后有關〔3〕。此外，IL-18為前炎癥因子，可參與炎癥反應〔4〕。基于此，本研究進一步探討血清IL-18、IL-33及sST2水平與老年女性COPD患者急性加重的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2018年12月廈門市婦幼保健院接受治療的163例老年女性COPD患者的臨床資料，依據其病情發作情況進行分組，分別為急性加重期組(呼吸道癥狀急性加重，且癥狀變化程度高于日常變異，60例)與穩定期組(經治療后癥狀緩解，且近3個月內未出現急性發作現象，103例)，同時將同期在醫院接受健康檢查的27例老年女性健康志愿者的臨床資料組成對照組。急性加重期組：年齡60～79〔平均(69.72±3.25)〕歲；體重指數(BMI)18.3～24.9〔平均(21.65±1.27)〕kg/m2；吸煙指數12～24〔平均(18.29±1.67)〕包/年；病程2～6〔平均(3.97±1.34)〕年；受教育程度：初中12例，高中/中專30例，大專及以上18例。穩定期組：年齡60～78〔平均(69.68±3.31)〕歲；BMI 18.4～25.2〔平均(21.76±1.21)〕kg/m2；吸煙指數13～24〔平均(18.34±1.72)〕包/年；病程1～6〔平均(3.92±1.33)〕年；受教育程度：初中20例，高中/中專52例，大專及以上31例。對照組：年齡61～78〔平均(69.81±3.29)〕歲；BMI 18.5～25.1〔平均(21.80±1.93)〕kg/m2；受教育程度：初中5例，高中/中專14例，大專及以上8例。3組年齡、BMI及受教育程度比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可對比性。

1.2診斷標準 與《慢性阻塞性肺疾病診療指南》〔5〕內關于COPD的診斷標準符合者：①存在慢性咳嗽、呼吸困難、多痰等臨床表現者；②存在化學物質、COPD家族史、職業粉塵、吸煙等危險因素接觸史者；③第1秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.70，且通過支氣管擴張劑治療后仍<0.70。

1.3入選標準

1.3.1納入標準 ①COPD患者與1.2內相關診斷標準符合；②臨床資料及影像學資料均完整者；③年齡≥60周歲者；④對照組近期無下呼吸道感染史者；⑤對照組經肺功能檢查顯示FEV1/FVC>0.70者；⑥對照組無吸煙史者；⑦非過敏體質者。

1.3.2排除標準 ①合并炎癥性腸病、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、支氣管良性腫瘤、心源性哮喘、外源過敏性肺泡炎者；②凝血功能障礙者；③存在寄生蟲感染者；④嚴重器官衰竭者；⑤合并惡性腫瘤者；⑥近期存在創傷者；⑦表達障礙或精神疾病者；⑧合并神經系統疾病者；⑨先天性心臟病者；⑩近期存在全身使用激素及免疫調節劑治療史者。

1.4方法 ①所有入選者需在空腹狀態下抽取5 ml肘靜脈血，于室溫條件下靜置30 min，通過北京時代北利離心機有限公司提供的離心機，以2 500～3 000 r/min的速度離心，離心時長為15 min，分離血清，提取上清液，于-70℃環境下保存待用。經上海康朗生物科技有限公司提供的試劑盒測定血清IL-18、IL-33及sST2水平，其中IL-18采用酶聯免疫吸附試驗，IL-33及sST2采用雙抗夾心法。②經中山凱康貿易有限公司提供的肺功能檢測儀測定FEV1、FEV1/FVC及呼氣峰流量(PEF)，并詳細記錄檢測結果。

1.5統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行t檢驗、方差分析，血清IL-18、IL-33及sST2水平與肺功能相關性采用Pearson相關性分析。

2 結 果

2.1各組血清IL-18、IL-33及sST2水平比較 急性加重期組血清IL-18、IL-33及sST2水平均明顯高于穩定期組與對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；穩定期組患者血清IL-18、IL-33及sST2水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

2.2各組肺功能指標比較 急性加重期組FEV1占預計值%、FEV1/FVC及PEF占預計值%均低于穩定期組患者與對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；穩定期組血清FEV1占預計值%、FEV1/FVC及PEF占預計值%均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)。見表2。

2.3相關性分析 血清IL-18、IL-33及sST2水平與肺功能指標呈負相關(P<0.001)。見表3。

表1 各組血清IL-18、IL-33及sST2水平比較

1)對照組與急性加重期組比較，2)對照組與穩定期組比較；3)急性加重期組與穩定期組比較，表2同

表2 各組肺功能指標比較

表3 血清IL-18、IL-33及sST2水平與肺功能指標的相關性

3 討 論

COPD為慢性炎癥性疾病，多種炎性介質及炎癥細胞均可參與該疾病的發展與發生，其中反復急性加重在該疾病病程中較為普遍，且病情加重多伴隨明顯炎癥反應加劇現象〔6，7〕。若未及時采取有效、針對性、合理性治療措施，可累及循環系統功能以及呼吸功能，出現呼吸睡眠障礙、慢性肺源性心臟病、自發性氣胸及慢性呼吸衰竭等，將對患者生活質量以及身心健康產生嚴重影響，嚴重者可危及生命安全〔8，9〕。

COPD屬于自身免疫性疾病，并且免疫紊亂可涉及適應性免疫及固有免疫〔10〕。有研究指出，當COPD患者免疫紊亂時，其Th1/Th2系統將明顯失衡，人體血液循環內相關免疫細胞因子可出現不同程度改變〔11〕。其中，IL-33為IL-1家族中的一員，屬于Th2型細胞因子，該指標多表達于人體上皮細胞與內皮細胞(暴露在外環境中)，包括肺部、胃腸道、皮膚等，其不僅可作用于機體于Th2型細胞處，還可作用于機體內嗜堿性粒細胞、肥大細胞、樹突細胞、巨噬細胞等固有免疫細胞〔12〕。有研究指出，呼吸道感染為慢阻肺急性加重的重要誘發因素，病原體不僅可對免疫細胞產生直接激活作用，還可使肺部與氣道上皮急性損傷，上述兩種因素可促使人體血液內IL-33水平急劇上升，同時適應性免疫及固有免疫細胞間存在一定信息攪亂現象，而上皮損傷及感染等將進一步激活體內循環免疫細胞，并促使IL-33大量釋放〔13〕。于急性加重期患者而言，穩定期患者病原微生物感染刺激相對較小，但細胞凋亡及低水平慢性病原體刺激同樣可促使患者血液內IL-33水平增加。本研究結果顯示，急性加重期組血清IL-33水平高于穩定期組與對照組，與上述結論具有一致性。sST2可與人體血液內IL-33競爭性結合，抑制IL-33及ST2結合，而IL-33/ST2通路出現異常則可引發病毒感染、自身免疫性疾病與炎癥性疾病等。有文獻指出，sST2水平上升可能與炎癥過程、肺部組織纖維化以及調節Th2型免疫反應存在一定關聯，且在肺部疾病死亡患者中，該指標濃度明顯高于存活者，且該指標可作為12個月內預測患者死亡情況的重要生化指標〔14〕。本研究結果顯示，急性加重期組患者sST2水平高于穩定期組患者與對照組，提示sST2在COPD患者血液內呈現高表達狀態。IL-18屬于前炎癥因子，可對炎癥早期細胞因子產生誘導作用，并參與機體炎癥反應〔15，16〕。由于該指標可始終存在于機體氣道炎癥反應中，故急性加重期組患者及穩定期組患者血清IL-18水平均明顯高于對照組。

有研究指出，COPD嚴重程度主要受未來風險程度(死亡、住院、急性加重)、患者自身健康狀況、氣流受限嚴重情況等因素的影響，其中臨床多通過肺功能檢測結果對患者氣流受限情況給予評估〔17，18〕。本研究結果說明上述IL-18、IL-33及sST2與COPD患者肺功能情況存在密切關聯，且上述指標水平越高則提示患者氣流受限越嚴重，具有一定臨床檢測價值。因此，臨床可依據上述指標檢測結果，及時評估患者氣流受限嚴重程度，并及時制定針對性質量方案，以進一步緩解病情，改善預后，促使患者疾病轉歸。