卵巢竇卵泡數對不同年齡段多囊卵巢綜合征患者的臨床診斷價值

吳正中，李雪梅*，林碎玲，劉蘭云，成艷君

(1.南方醫科大學附屬深圳婦幼保健院生殖醫學中心，深圳 518000；2.深圳市龍崗區婦幼保健院產科，深圳 518000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性最常見的生殖內分泌性疾病，主要表現為月經稀發或閉經及雄激素過多癥，但臨床表現呈現多樣化且癥狀輕重不一[1]，給臨床診斷帶來一定的困難。根據2003年Rotterdam標準，卵巢多囊樣改變(polycystic ovary morphology，PCOM)是臨床診斷PCOS的主要依據之一，該標準將單側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡數超過12個和/或卵巢體積(ovarian volume，OV)>10 ml診斷為PCOM[2]。由于卵巢的卵泡數會隨著年齡增長出現正常的下降，而現行的PCOM診斷標準并沒有體現年齡對卵泡數的影響[3]。

基礎竇卵泡數(AFC)是臨床上評估卵巢儲備功能的常用指標之一，是指雙側卵巢直徑2～10 mm的卵泡總數[4]，與Rotterdam標準中定義PCOM的直徑2～9 mm的卵泡涵蓋范圍接近，但目前AFC對PCOS的診斷截點值研究有限。本研究旨在探討AFC替代直徑2～9 mm的卵泡數在不同年齡段PCOS患者臨床診斷中的應用價值，并確定相應的截點值。

資料與方法

一、研究對象

選擇2015年10月至2018年10月在南方醫科大學附屬深圳婦幼保健院生殖中心接受IVF/ICSI治療的78例育齡期PCOS患者作為PCOS組，平均年齡(31.96±5.60)歲。納入標準為1990年美國衛生組織/美國兒童健康和人類發展組織(NIH/NICHD)制定的NIH標準[5]：(1)高雄激素的臨床表現(多毛，Ferriman-Gallwey評分≥6或面背部痤瘡)和/或高雄激素血癥(血清總睪酮>0.75 μg/L)；(2)月經稀發或閉經(每年月經次數≤9次)；(3)除外具有這些癥狀的其他相關疾病，如先天性腎上腺皮質增生癥、高泌乳素血癥和庫欣綜合征等。

非PCOS組選擇同期接受IVF/ICSI治療的114例非PCOS患者，平均年齡(31.55±5.45)歲。納入標準：月經正常，無內分泌紊亂和/或月經不調病史，且無多毛、痤瘡及血清高雄激素血癥等雄激素增多癥的臨床和生化表現。

兩組患者的年齡和體重指數(BMI)匹配。所有研究對象均知情同意，在進入研究前3個月內均未服用過激素類藥物，且均無卵巢手術史。

二、研究方法

按照年齡將PCOS組和非PCOS組患者分別分成3個亞組：<30歲組、30～35歲組和≥36歲組。PCOS組3個亞組的平均年齡分別為(26.07±1.62)歲、(32.48±1.62)歲和(39.83±3.42)歲，每組對應的病例數分別為27例、33例和18例；非PCOS組3個亞組的平均年齡分別為(26.22±1.67)歲、(31.92±1.43)歲和(39.92±3.61)歲，每組對應的病例數分別為41例、49例和24例。同一亞組內PCOS患者和非PCOS患者的年齡和BMI均無顯著性差異(P>0.05)。

所有研究對象均采用日立阿洛卡Prosound A7超聲檢查儀行陰道B超檢查卵巢，所用B超探頭為6-MHz腔內探頭。月經規律的患者于月經第3～5天進行該檢查，月經稀發或閉經的患者隨時檢查或于孕激素撤退性出血第3～5天進行。檢查時使用最大的放大倍數，在每個卵巢的縱截面由內緣向外緣依次掃描，計數雙側卵巢所有的卵泡數，并測量每個卵泡的最大直徑。

三、統計學分析

采用統計學軟件SPSS 19.0統計分析資料。非正態分布的計量資料比較采用獨立樣本非參數檢驗。雙側卵巢AFC作為診斷參數。采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析AFC在不同年齡段的PCOS患者臨床診斷中的診斷效率。診斷截點值依據Youden指數確定。Youden指數=敏感度+特異度-1，其值越接近1，表明診斷參數的診斷價值越大。雙側檢驗P<0.05為差異有顯著性。

結果

一、不同年齡組的PCOS和非PCOS患者AFC比較

經陰道超聲檢測所有研究對象雙側卵巢的最大卵泡直徑均未超10 mm，因此所有研究對象的AFC數據均納入統計分析。經分析，PCOS組的AFC顯著多于非PCOS組(P<0.01)；同一年齡組PCOS患者的AFC也顯著多于非PCOS患者(P<0.01)。同類患者在不同年齡組的AFC比較，高年齡組PCOS患者和非PCOS患者的AFC均少于低年齡組，≥36歲組顯著少于<30歲組或30～35歲組(P<0.01)，<30歲組和30～35歲組之間則無顯著差異(P>0.05)(表1)。

二、AFC診斷不同年齡組PCOS的ROC曲線下面積比較

利用ROC曲線分析比較AFC在診斷不同年齡組PCOS患者時得到的曲線下面積(AUC)，發現AUC均大于0.8，說明AFC作為PCOS的診斷指標，結果準確可靠，對不同年齡段育齡期PCOS患者均具有很好的診斷價值(表2，圖1)。

三、AFC對不同年齡組育齡期PCOS患者診斷截點值比較

根據ROC曲線上各切點的敏感度和特異度，以Youden指數獲得最大值所對應的AFC值作為不同年齡組育齡期PCOS患者的AFC診斷截點值。發現若不區分年齡時取AFC為12個作為育齡期PCOS患者的診斷截點值能獲得最佳的診斷敏感度和特異度；若區分年齡，則當患者年齡<30歲、30～35歲或≥36歲時，AFC最佳的診斷截點值應分別為13個、12個和10個(表3)。

表1 不同年齡組的PCOS和非PCOS患者AFC比較(-±s)

注：與非PCOS患者比較，*P<0.01；與同年齡組非PCOS患者比較，?P<0.01；與同類患者其他年齡組比較，#P<0.01

表2 AFC診斷不同年齡組PCOS的ROC曲線下面積比較

A：全年齡段；B：<30歲；C：30～35歲；D：≥36歲

表3 AFC對不同年齡組育齡期PCOS患者診斷截點值比較

注：取獲得該Youden指數所對應的AFC值作為PCOS的診斷截點值，*其診斷的敏感度和特異度最佳

討論

PCOS患者的促排卵對臨床來說具有挑戰性，因為不同患者的卵巢對促排卵反應差異巨大，有些患者表現為抵抗而有些患者表現為過度反應，從而導致患者卵母細胞不能成熟或發生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)[6]。因此，正確診斷接受 IVF/ICSI治療的不孕癥患者是否患有PCOS對臨床促排方案的制定尤為重要。自從2003年PCOM被首次納入PCOS的診治指南后，PCOM就成為臨床確診PCOS的主要指標之一。超聲下卵巢體積增大和卵泡數增多是 PCOM的主要形態學表現[7]。盡管Rotterdam標準將單側或雙側卵巢內2～9 mm的卵泡數≥12 個，和/或卵巢體積(OV)>10 ml定義為PCOM[2]，得到了國際社會的廣泛采納，但一直以來對該定義的截點值存在質疑[8]。在此之前，PCOM的通用診斷標準是1986年Adams等[9]確定的卵巢單個截面直徑2～9 mm的卵泡數≥10個。近年來文獻報道的PCOS卵泡數診斷截點值還有19個、26個和10個等[10-12]。究其原因，一方面是由于不同研究所納入的病例對照不同或選擇了不同的觀測指標，另一方面是由于研究對象年齡構成及種族的差異；同時，不同的超聲技術和卵泡檢測人員以及所使用的卵泡計數方法等都會影響卵泡數的計數結果[13-14]。鑒于此，每個生殖中心應當制定符合本中心的PCOM診斷截點值。

竇卵泡指直徑2～10 mm的卵泡，囊括了Rotterdam標準用于診斷PCOM的所有卵泡，AFC是臨床上針對不孕不育患者診治不可或缺的部分[15]。對于回顧性研究來說，相對于2～9 mm的卵泡數和卵巢體積，AFC數據易得，因此若能用AFC代替直徑2～9 mm的卵泡數作為臨床PCOS的診斷指標將更加便捷。盡管從兩者的定義來看，每個卵巢的AFC應該接近直徑2～9 mm的卵泡數，但目前其對臨床PCOS的診斷截點值未見公開的文獻報道。本研究利用ROC曲線分析AFC在診斷不同年齡段PCOS時得到的曲線下面積(AUC)均大于0.8，說明以AFC作為PCOS的診斷指標，對不同年齡段育齡期PCOS患者均具有很好的診斷價值。同時，根據ROC曲線上各切點的敏感度和特異度，以Youden指數獲得最大值所對應的AFC值作為不同年齡段的育齡期PCOS患者的AFC診斷截點值。本研究發現不區分年齡段時AFC對PCOS患者的診斷截點值為12個，與Rotterdam標準定義的直徑2～9 mm的卵泡數診斷截點值相同。而區分年齡段時，患者年齡<30歲、30～35歲或≥36歲時，對應的AFC截點值分別為13個、12個和10個，與Kim等[16]的結果相比略有差異，這體現了研究對象構成的差異性。但雙方的結果均呈現出診斷截點值隨年齡增大而減小的趨勢，與卵巢AFC隨年齡增長逐漸下降的實際變化趨勢相符。

需要指出的是，盡管同類患者不同亞組內高齡組患者的實際AFC低于低齡組，但<30歲組和30～35歲組相比并無統計學差異(P>0.05)，這可能與卵巢發育的固有生理過程有關，即AFC在低齡婦女卵巢變化不大而達到一定年齡會明顯減少；當然，也有可能是樣本數有限所致，需要進一步研究確定。