探究圍絕經(jīng)期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的糖脂代謝、骨密度的變化

干異 楊成會 游澤麗

涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 西昌 615000

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)是常見的亞臨床內(nèi)分泌疾病，臨床中是以血液中促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)分泌升高而游離甲狀腺激素水平正常為特征的一種疾病[1]。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，SCH男女發(fā)病比例約1∶2.7，成年女性中SCH發(fā)病率約7 %，且隨年齡增長其發(fā)病率顯著增加，60歲時(shí)可達(dá)18 %[2]。圍絕經(jīng)期婦女由于生殖功能衰退，性激素合成及分泌減少，進(jìn)而產(chǎn)生一系列生理甚至是病理性改變，且該時(shí)期女性有較高的SCH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。既往研究表明[3-4]，SCH與糖尿病[3]、動脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松癥[4]的發(fā)生均有一定關(guān)系，但SCH對圍絕經(jīng)期女性糖脂代謝及骨密度(bone mineral density，BMD)的影響目前鮮有報(bào)道。鑒于此，本研究通過檢測圍絕經(jīng)期SCH患者糖脂代謝及BMD變化并探討其變化的臨床意義。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取我院2016年1月至2018年8月在我院內(nèi)分泌專科門診就診的圍絕經(jīng)期SCH患者120例為研究組，其中年齡42～55歲，平均(48.5±5.1)歲，SCH病程1～8年，平均(4.2±1.3)年，平均BMI指數(shù)(體質(zhì)量/身高2)(24.4±3.8)kg/m2，促卵泡生成激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)(28.20±4.17)IU/L，促黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)(25.44±4.63)IU/L。另選取同期至我院體檢中心體檢的圍絕經(jīng)期甲狀腺功能正常的健康女性120名為對照組，年齡42～55歲，平均(47.9±4.5)歲，平均BMI指數(shù)(24.6±4.2)kg/m2，F(xiàn)SH(15.12±3.70)IU/L，LH(17.31±4.16)IU/L。2組性別、年齡、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理研究委員會審核通過。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①對照組為正常健康志愿者，甲狀腺功能正常：血清TSH、FT3、FT4均正常(參考范圍：0.54～4.78 mU/L、3.5～6.5 pmol/L、11.5～22.7 pmol/L)，無嚴(yán)重身體疾病者；②研究組符合SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：血清TSH>4.78 mU/L，血清FT3、FT4正常；③均處于圍絕經(jīng)期：45歲左右至停經(jīng)后12個(gè)月內(nèi)，包括從接近絕經(jīng)出現(xiàn)與絕經(jīng)有關(guān)的內(nèi)分泌、生物學(xué)和臨床特征起至最后1次月經(jīng)后1年；④3個(gè)月內(nèi)未曾服用激素類或影響鈣磷代謝類藥物治療者；⑤受試者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往顱腦損傷或感染史者；②患甲狀腺腫瘤或既往有甲狀腺手術(shù)史者；③排除存在其他可能影響糖脂代謝相關(guān)疾病的患者；④合并嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病、肝腎功能障礙者；⑤既往精神病史者。

1.3 方法

①甲狀腺功能及血脂參數(shù)檢測：收集2組受試者空腹靜脈血5 mL，靜置分層后，3 000 r/min離心8 min，收集上層血清，應(yīng)用Cobas E602型電化學(xué)發(fā)光分析儀(羅氏)及其配套試劑，檢測甲狀腺功能水平：血清TSH、FT3、FT4；血脂水平：總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平。②口服糖耐量、C肽(connection peptide，CP)釋放試驗(yàn)：試驗(yàn)前2組受試者每日攝入碳水化合物多于0.25 kg，試驗(yàn)前禁食10 h，統(tǒng)一于早晨7:00采集空腹靜脈血1 mL，立即口服75 g無水葡萄糖開始計(jì)時(shí)，在1 h、2h時(shí)各采集靜脈血1 mL，應(yīng)用Advantage Ⅱ型快速血糖儀(羅氏優(yōu)越)檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、服糖后1 h血糖(postprandial blood glucose-1 h，PBG1h)、2 h血糖(PBG2h)，應(yīng)用ACCESS 2化學(xué)發(fā)光分析儀(美國貝克曼)檢測空腹、服糖后1 h、服糖后2 h CP釋放量(CP0h、CP1h、CP2h)。③ BMD檢測：采用DCS-600EXV雙能X線BMD測定儀(日立阿洛卡)檢測2組受試者正位腰椎2～4(Lumbar 2-4，L2-4)、髖部總體、左股骨頸、左股骨大轉(zhuǎn)子BMD。

觀察指標(biāo)血清TSH、FT3、FT4水平比較；血脂參數(shù)對比；血糖及CP變化對比；BMD變化對比；研究組血清TSH水平與血脂、血糖、CP、BMD相關(guān)性分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者甲狀腺相關(guān)指標(biāo)情況

2組受試者血清FT3、FT4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組血清TSH水平與對照組相比較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 血清TSH、FT3、FT4水平比較Table 1 Comparison among serum TSH, FT3, and FT4

2.2 兩組患者血脂水平情況

血脂參數(shù)對比，研究組TC、TG、LDL水平均顯著高于對照組(P<0.05)，研究組HDL水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者血糖水平情況

血糖及C肽變化對比，研究組FPG、PBG1h、PBG2h水平、CP0h、CP1h、CP2h水平均明顯高于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者BMD變化情況

BMD變化對比，研究組腰椎L2-4、髖部總體、左股骨頸、左股骨大轉(zhuǎn)子BMD水平均明顯低于對照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表2 血脂參數(shù)對比(mmol/L)Table 2 Comparison among glycolipid indexes(mmol/L)

表3 血糖及CP變化對比Table 3 Comparison between serum glucose level and the change of CP

表4 BMD變化對比(g/cm2)Table 4 Comparison of BMD changes(g/cm2)

2.5 相關(guān)性分析情況

研究組血清TSH水平與血脂、血糖、C肽、BMD相關(guān)性分析經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，研究組患者血清TSH水平與血清TC、TG、LDL、FPG、PBG1h、PBG2h、CP0h、CP1h、CP2h水平呈顯著正相關(guān)(r=0.332、0.545、0.790、0.853、0.523、0.380、0.420、0.428、0.556，P=0.011、0.003、0.000、0.000、0.010、0.012、0.008、0.001、0.002)，研究組患者血清TSH水平與血清HDL、腰椎L2-4、髖部總體、左股骨頸、左股骨大轉(zhuǎn)子BMD水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.771、-0.410、-0.772、-0.357、-0.431，P=0.032、0.002、0.000、0.001、0.004)。

3 討論

SCH發(fā)病機(jī)制是由甲狀腺炎、碘攝入過量等引起甲狀腺功能障礙而使甲狀腺素(thyroid hormone，TH)釋放量減少，進(jìn)而負(fù)反饋調(diào)節(jié)促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)的分泌，使TSH升高，刺激甲狀腺發(fā)生代償性TH分泌增多，因此SCH表現(xiàn)為TSH輕微升高而TH水平正常[6]。研究證實(shí)，骨代謝相關(guān)細(xì)胞表面有TSH表達(dá)受體，甲狀腺功能障礙可引起骨骼代謝異常[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，TH是一種胰島素對抗激素，其合成及分泌異常可導(dǎo)致胰島功能相應(yīng)改變，進(jìn)而影響機(jī)體糖脂代謝[8]。SCH患者TSH高于正常水平，同時(shí)由于患者處于圍絕經(jīng)期，其體內(nèi)雌激素合成及分泌減少可減弱對下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，而使FSH水平進(jìn)一步增加，可能導(dǎo)致圍絕經(jīng)期SCH進(jìn)展為甲狀腺功能減退癥[9]。因此，研究圍絕經(jīng)期SCH患者糖脂代謝及BMD的變化有重要臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者血清TSH、TC、TG、LDL水平顯著高于對照組(P<0.05)，血清HDL水平顯著低于對照組(P<0.05)，且經(jīng)Pearson相關(guān)性分析研究組血清TSH水平與血清TC、TG、LDL水平呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，血清TSH水平與血清HDL水平呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，說明圍絕經(jīng)期SCH患者血脂水平異常，且血清TSH水平升高可能是血脂紊亂的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白的合成及脂質(zhì)代謝相關(guān)酶的活性與雌激素水平關(guān)系密切，雌激素對心血管具有保護(hù)作用[10]。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控TH受體的表達(dá)，可改變小鼠體內(nèi)脂肪含量[11]，說明TH水平的變化對機(jī)體脂質(zhì)代謝有影響。處于圍絕經(jīng)期的SCH患者由于雌激素水平降低，脂質(zhì)代謝速度減慢，同時(shí)，甲狀腺功能發(fā)生障礙，進(jìn)一步降低體質(zhì)代謝速度，血脂參數(shù)TC、TG、HDL、LDL升高[12]。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體TSH水平長期處于較高水平可能引起血脂紊亂，加速血管鈣化，增加機(jī)體動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，SCH可對圍絕經(jīng)期婦女血脂代謝產(chǎn)生不良影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組患者血清CP0h、CP1h、CP2h、FPG、PBG1h、PBG2h水平顯著高于對照組(P<0.05)，研究組血清TSH水平與上述指標(biāo)呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，說明圍絕經(jīng)期SCH患者血糖代謝減慢，CP釋放增多，且血清TSH水平升高可能是導(dǎo)致血糖升高的危險(xiǎn)因素。機(jī)體中的前體胰島素原可分解為胰島素及CP，由于CP未經(jīng)過首過效應(yīng)代謝，檢測血清C肽水平較直接檢測胰島素更能確切反映胰島β細(xì)胞功能。既往研究表明，生理狀態(tài)下體內(nèi)胰島素水平與胰島素對抗激素水平共同維持血糖穩(wěn)定，TSH作為胰島素對抗激素，其水平升高使血糖利用率降低，機(jī)體代償性地分泌過多胰島素，C肽釋放量隨之增加[14]。SCH患者由于甲狀腺功能障礙，TSH升高，導(dǎo)致胃腸道對葡萄糖的消化吸收減慢，F(xiàn)PG、PBG1h、PBG2h升高，低水平TSH刺激下丘腦-垂體軸，胰島代償性分泌前體胰島素原，進(jìn)而導(dǎo)致血清胰島素和C肽釋放增加，降低機(jī)體對葡萄糖的吸收和利用效率，增加血糖升高風(fēng)險(xiǎn)。

此外，本研究中，研究組患者腰椎L2-4、髖部總體、左股骨頸、左股骨大轉(zhuǎn)子BMD水平顯著低于對照組(P<0.05)，研究組血清TSH水平與上述指標(biāo)呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，說明圍絕經(jīng)期SCH患者BMD降低，且血清TSH水平升高可能是導(dǎo)致BMD降低的危險(xiǎn)因素。目前國內(nèi)外關(guān)于SCH對BMD變化的影響報(bào)道尚未統(tǒng)一，梁杰等[15]對維吾爾族人研究發(fā)現(xiàn)，SCH老年患者BMD與同齡本族人差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究關(guān)于SCH對BMD的影響與徐金玲等[16]的研究結(jié)果相似，在其研究中，40歲以上甲狀腺功能減退或SCH女性患者較同年齡健康人群髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。分析上述研究結(jié)果不一致的原因有[17]，①甲狀腺分泌多種激素直接調(diào)控骨代謝，TH可與成骨及破骨細(xì)胞表面表達(dá)TH受體結(jié)合增強(qiáng)細(xì)胞效應(yīng)；TSH通過神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控生長因子等間接調(diào)控BMD；SCH患者TH水平較低，骨代謝減緩，BMD降低；②SCH患者由于甲狀腺分泌激素異常導(dǎo)致血脂代謝異常，如機(jī)體中成骨細(xì)胞增殖、磷酸鹽礦化作用等多種生理過程被氧化的脂質(zhì)抑制，從而間接影響B(tài)MD。圍絕經(jīng)期SCH患者可能使骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，分析其原因，可能由于圍絕經(jīng)期體內(nèi)雌激素分泌減少，破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，骨代謝加快，導(dǎo)致骨形成過程延長、骨量丟失，進(jìn)而引起B(yǎng)MD降低[18]；另外，長期TSH升高可能影響生長激素的分泌，使生長激素作用減弱進(jìn)而可能引起骨折[19]。由于SCH患者表現(xiàn)為TSH輕度升高，可抑制破骨細(xì)胞功能，而處于圍絕經(jīng)期女性由于激素水平下降，導(dǎo)致骨量丟失量進(jìn)一步增加[20]，因此，處于圍絕經(jīng)期SCH患者體內(nèi)高水平TSH與低水平雌激素共同影響機(jī)體BMD變化。

綜上所述，圍絕經(jīng)期SCH患者血脂代謝異常，血糖代謝減慢，C肽釋放增多，BMD降低，且SCH水平與圍絕經(jīng)期婦女糖脂代謝及BMD有緊密關(guān)系。臨床中應(yīng)密切觀察圍絕經(jīng)期SCH患者糖脂代謝及BMD變化，對避免因其異常變化而引起相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生有重要臨床意義。