抗結核治療過程中出現藥物性肝損傷對結核病療效的影響

林 媛 譚守勇 彭德虎 吳碧彤 何司琪 黃雪歡

廣州市胸科醫院結核內科、呼吸疾病國家重點實驗室(廣州 510095)

結核藥物所致的藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是我國DILI常見的類型之一，也是抗結核治療過程中最常出現的藥物不良反應之一，常導致患者不規則治療甚至中斷治療，增加再次因肝損傷住院診治和護肝藥物的費用，增加患者及社會的負擔。雷建平等對1998年1月—2014年6月間萬方數據庫共檢索抗結核藥物不良反應582條相關文獻進行分析，得出我國抗結核藥物之藥物性肝損傷的發生率為8%～30%，占結核藥物不良反應的55.8%[1]。結核藥物性肝損傷多數發生于抗結核治療的5天～2月內[2]。輕度藥物性肝損傷可表現為一過性肝功能異常，重者可出現肝衰竭危及生命，部分患者不得不因此而停藥或者改藥，影響結核療效。張宏等研究顯示發生結核藥物性肝損傷的患者住院中位天數較未發生肝損傷患者延長了6天[3]。在美國和西歐，藥物性肝損傷是引起急性肝衰竭最主要的病因，約占50%[4]。本文旨在系統性統計分析初治涂陽肺結核患者抗結核治療過程中出現藥物性肝損傷對其療效造成的影響，為今后結核病的精準治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 對象

采用病例對照回顧性分析，選取2017年1月—2017年12月于廣州市胸科醫院住院確診為初治涂陽肺結核并于抗結核過程中出現藥物性肝損傷的患者207例作為肝損組，采用隨機數字表法隨機選取同期沒出現藥物性肝損傷患者207例作為對照組，記錄兩組痰菌陰轉情況、肺部病灶吸收情況、空洞閉合情況等基線指標。

入選標準：①肝損組：選取2017年間在廣州市胸科醫院住院確診為初治涂陽肺結核、抗結核治療過程中出現藥物性肝損傷的患者。所有患者治療前肝功指標均正常，無藥物過敏史。②對照組：采用隨機數字表法隨機選取2017年間在廣州市胸科醫院住院確診為初治涂陽肺結核并治療過程中未有出現藥物性肝炎的患者。③所有患者治療初期方案均為2HRZE/4HR，根據體質量給藥，發生肝損組后期亦未對治療方案進行太大的調整，仍使用一線抗結核藥物。

1.2 排除標準

①治療前痰培養藥敏結果顯示有對結核藥物耐藥的患者。②痰培養菌鑒為非結核分枝桿菌患者。③合并嚴重的心、腦、胃腸道、腎臟及全身系統疾病患者。④ HIV感染者。⑤依從性差、不規律服藥、未按時回院復查致資料丟失或不全者。⑥嚴重精神性疾病患者。⑦治療過程中發生除藥物性肝損傷外其它嚴重不良事件需中止治療停藥者。⑧合并肺外結核病患者。

1.3 診斷標準

1.3.1 初治涂陽肺結核診斷標準 根據中華醫學會結核病分會發布的“肺結核診斷和治療指南”[5]。所有肺結核患者均以下方式之一確診：① 2份痰標本直接涂片抗酸桿菌鏡檢陽性；② 1份痰標本直接涂片抗酸桿菌鏡檢陽性，加肺部影像學檢查符合活動性肺結核影像學表現；③ 1份痰標本直接涂片抗酸桿菌鏡檢陽性，加1份痰標本分枝桿菌培養陽性，且菌種鑒定為結核分枝桿菌復合群。

1.3.2 抗結核藥物性肝損傷診斷標準：①發生時間：原肝功正常，使用抗結核藥物治療后發生；②臨床過程：停相關結核藥物后肝損指標漸恢復，肝細胞損傷型血清谷丙轉氨酶峰值8天內下降>50%為高度提示， 30 天內下降≥50%為重要提示；膽汁淤積型患者血清堿性磷酸酶或總膽紅素峰值在180 天內下降≥50%為重要提示；③排除其他疾病所致的肝損傷；④再次用藥后再出現肝損傷，肝酶活性水平升高≥2倍ULN。符合上述診斷標準中前3項，或前3項中有2項符合，加上第4項，確診抗結核藥物性肝損傷[2]。

1.3.3 影像學肺部病灶分級：①輕度病變：肺部病灶范圍≤2個肺野；②中度病變：肺部病灶范圍3～4個肺野；③重度病變：肺部病灶范圍≥5個肺野[6]。

1.3.4 肝功能損傷判定標準：①輕度藥物性肝損傷：ALT或ALP升高但<3倍ULN和(或)TB<2.5ULN，且INR<1.5，無或有輕度乏力、惡心、瘙癢、皮疹等癥狀；②中度藥物性肝損傷：ALT或ALP升高≥3倍ULN和(或)2.5倍ULN≤TB<5ULN，INR≥1.5，乏力、惡心、瘙癢、皮疹進行性加重；③重度藥物性肝損傷：ALT或ALP升高，TB持續升高或TB≥5倍ULN，伴或不伴INR≥1.5，出現黃疸、明顯肝損傷和癥狀體征進一步加重[7]。肝損嚴重程度取發生肝損過程中ALT/TB最高值作比較。

1.3.5 療效判定根據痰菌陰轉情況、影像學病灶吸收情況、肺內空洞變化情況判定療效。

(1)痰菌陰轉的定義：連續3次痰涂片陰性及1次痰培養陰性。

(2)影像學病灶吸收情況

①顯吸：肺部病灶吸收≥1/2原病灶；②吸收：肺部病灶吸收<1/2原病灶；③不變：肺部病灶較前大致相仿；④惡化：肺部病灶較前增多增濃。

(3)肺內空洞變化情況

①閉合：肺內空洞基本閉合；②縮小：肺部空洞縮小≥原空洞直徑1/2；③不變：肺部空洞變化<原空洞直徑1/2；④增大：肺部空洞增大>原空洞直徑1/2。

1.3.6 治療結局 ①治療成功：痰菌轉陰、肺部病灶吸收好轉、停藥3月隨訪痰菌及影像學未見復發的依據。②治療失敗：因痰涂片或痰培養持續陽性或轉陰后再次復陽、藥敏從初始敏感轉為耐藥、肺部病灶增多等診為初治失敗轉復治甚至耐藥結核患者；因肝損傷或結核死亡的患者。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 進行統計分析，定性數據采用卡方檢驗，定量資料符合正態分布，采用獨立樣本t檢驗，等級計數資料采用獨立樣本秩和檢驗，P<0.05定義為存在統計學差異。

2 結 果

2.1 兩組患者的臨床和人口學資料比較

本研究共414例患者納入研究分析，其中肝損組207例，對照組207例，男女構成比約3:1。兩組患者在人口學資料、治療前影像學肺部病灶分布情況、痰菌情況等對比差異無統計學意義，有可比性，見表1。

表1兩組患者的臨床和人口學資料比較 n=207

2.2 肝損組肝損情況、停藥天數：肝損組輕度藥物性肝損傷占40.58%(84/207)，中度藥物性肝損傷占59.42%(123/207)，重度藥物性肝損傷患者為0。停藥天數：(8.91±17.31)d。

2.3 兩組患者治療后痰菌陰轉情況比較

肝損組2月末、3月末痰菌陰轉率低于對照組(P<0.01)。肝損組治療6月末仍有15例痰菌未陰轉。其中2例治療過程中病情惡化死亡痰菌未陰轉，6例治療過程中復查痰培養藥敏顯示出現耐多藥的情況。對照組治療6月末仍有6例患者痰菌未陰轉，其中耐藥病例為0，見表2。

表2兩組患者治療后不同時間點的痰菌陰轉情況[n=207，例(%)]

2.4 兩組患者治療后病灶吸收情況比較

肝損組2月末病灶惡化占比、吸收占比明顯高于對照組，存在差異(χ2值47.12，P<0.01)，見表3。治療6月末時肝損組及對照組肺部病灶在顯著吸收、吸收上的比率，不存在統計學差異，P>0.05。肝損組病灶惡化的占4.35%(9/207)，對照組病灶惡化的為0，P<0.01，差異有統計學意義，見表4。

表3兩組患者治療2月末時病灶吸收情況[n=207，例(%)]

表4兩組患者治療6月末時病灶吸收情況[n=207，例(%)]

注：對照組惡化理論頻數<1%，因此采用Fisher確切率進行檢驗。

2.5 兩組患者治療后空洞變化情況

肝損組治療2月末時空洞縮小、不變、惡化的比率低于對照組，兩組構成比亦存在統計學差異，P<0.01，見表5。治療6月末肝損組惡化占比6.67%，高于對照組的2.27%，兩組構成比不存在統計學差異(U=1.78，P=0.08)，見表6。

表5兩組患者治療2月末時空洞變化情況 例(%)

表6兩組患者治療6月末時空洞變化情況 例(%)

2.6 兩組總療效比較

207例抗結核藥物性肝損傷患者，最終治療成功192例，治療失敗15例，治療成功率92.75%。對照組治療成功201例，失敗6例，治療成功率97.10%，差異有統計學意義(χ2=4.06，P=0.04)，見表7。肝損組中治療失敗的15例患者中，6例轉為耐多藥肺結核患者，2例死亡。對照組治療失敗的6例患者中，未出現耐藥、死亡的情況。

表7兩組間患者總療效比較 [n=207，例(%)]

3 討 論

結核藥物性肝損傷是影響我國結核病防治療效的重要因素之一[8]。2013年的中國防癆雜志發表的《抗結核藥物性所致藥物性肝損傷相關危險因素及臨床處置對策》中提出ALT≥8倍上限值(ULN)或(和)總膽紅素≥5倍ULN時應暫時停用抗結核藥物，并給予護肝及利膽藥物治療[9]。Costiniuk等[10]的研究顯示出現結核藥物性肝損傷的患者停用抗結核治療后，轉氨酶恢復正常的中位時間為28天，12%患者肝功能好轉后加用抗結核藥物再次出現藥物性肝損傷。發生藥物性肝損傷不僅僅增加了患者再次住院的負擔，對其治療效果也造成一定的影響。筆者從治療2月末、3月末、6月末等不同時間段患者的痰菌陰轉情況、肺部病灶變化情況、空洞吸收情況、治療結局各方面詳細的比較描述了其轉歸。

Licata等[11]的研究顯示，185例發生藥物性肝損傷的患者中，56%是女性，44%是男性，平均年齡是53歲。在本研究中，男:女約3:1，中位年齡(43.43±17.93)歲，年齡構成比與上述文獻較相符，而性別構成比出現男多于女的偏倚考慮與結核病的性別構成比的特點有關[12]。本研究中肝損組與對照組患者在人口學資料、治療前影像學肺部病灶分布情況、痰菌情況等以上對比差異無統計學意義，具有可比性。

肝損組2月末痰菌陰轉率僅37.68%、3月末痰菌陰轉率70.01%；對照組2月末痰菌陰轉率76.81%、3月末痰菌陰轉率91.30%，差異有統計學意義(χ2值分別為64.75和27.87，P均<0.01)。楊崇廣等[13]研究顯示，在2 274例痰培養結核分枝桿菌陽性的病例中，31.0%為基因型相同的成簇病例，即由結核菌近期傳播所致。治療過程中發生肝損延遲了痰菌的陰轉，導致結核病在人群中進一步傳播。治療6月末時肝損組痰菌陰轉率92.75%，對照組97.10%，差異有統計學意義(χ2=4.06，P=0.04)。在孫勤等[14]的研究中，發生結核藥物性肝損傷組最終痰菌陰轉率85.4%，未發生結核藥物性肝損傷組最終痰菌陰轉率94.0%(χ2=38.912，P<0.01)，與本研究所得結論基本一致，發生結核藥物性肝損傷對痰菌陰轉造成了不利影響。肝損組治療 6月末痰菌仍未陰轉的15例患者中，6例治療過程中復查痰培養藥敏顯示出現耐多藥的情況。對照組治療6月末痰菌未陰轉的6例患者中，耐藥病例為0。祖大玲等[15]對102例獲得性耐藥肺結核患者行logistic分析得出抗結核藥物性肝損傷是產生獲得性耐藥的主要危險因素之一，本研究結果與祖大玲研究結果接近，初步證實肝損傷可能是導致抗結核治療耐藥的關鍵因素之一。

在兩組患者治療后影像學肺部病灶吸收情況的對比上，肝損組2月末病灶惡化的占20.29%，吸收占52.17%；對照組2月末病灶惡化的占4.35%，吸收占83.61%，差異有統計學意義(χ2=47.12，P<0.01)。發生結核藥物性肝損的患者較未肝損組2月末病灶出現惡化的增多，吸收減少，延長了強化期療程，減慢了好轉的進程。但治療6月末時兩組患者肺部病灶在顯著吸收、吸收上比較，未見統計學差異，P>0.05。肝損組病灶惡化的占4.35%，對照組病灶惡化的為0，P<0.01，且兩組患者在肺部病灶吸收情況的總P<0.01，差異有統計學意義。在治療后肺部空洞變化的情況上：肝損組與對照組治療2月末時空洞縮小、不變、惡化的比率分別為46.67%、31.11%、22.22%與84.09%、13.64%、2.27%，差異有統計學意義(U=6.66，P<0.01)。肝損組較對照組治療2月末時空洞縮小延遲，惡化的增多。我們可以認為發生結核藥物性肝損傷影響了患者肺部病灶吸收，增加了治療失敗機率。

肝損組與對照組治療成功率分別為92.75%(192/207)、97.10%(201/207)，差異有統計學意義(χ2=4.06，P=0.04)。肝損組中治療失敗的15例患者中，2例死亡，13例轉入復治治療。張忠順等[16]對上海市肺科醫院首次復治肺結核臨床調查分析中顯示498例首次復治病人中，27.2%患者治療過程中有出現藥物性肝損傷，35.1%患者有不規則治療史，其中因藥物不良反應導致不規則治療為最多見。因藥物不良反應使其用藥不規則、非標準化，是出現復治肺結核的高危因素。李雙初等[17]對1 129例初治涂陽肺結核患者使用2H3R3Z3E3/4H3R3免費方案治療，觀察其發生藥物性肝炎的情況。結果顯示藥物性肝損傷的發生率為23.1%，其中有基礎性肝病者藥物性肝損傷發生率為66.3%，出現藥物性肝損傷組的治愈率為86.6%，明顯低于未出現肝損組(97%)。英國倫敦一結核病研究中心對1 529名確診為活動性肺結核的患者治療進行追蹤，其中有105例(6.9%)發生結核藥物性肝損傷，7例死亡病例中5例(4.8%)死因可歸于出現結核藥物性肝損傷[18]。國外有報道顯示藥物性肝損傷是引起急性肝功能衰竭的主要原因，無肝移植的情況下死亡率可高達50%，抗結核藥物是其中引起藥物性肝損傷的重要藥物[19]。而本研究中，抗結核藥物性肝損傷組治療成功率較高，達92.75%；207例肝損傷患者中，僅2例(1%)死亡，死亡率較低。此結果考慮與一部分患者出現重度藥物性肝損傷后停藥未再治療甚至因肝衰竭死亡而未繼續回院追蹤復查導致后期資料缺失排除入組有關。

綜上所述，抗結核治療藥物存在不同程度的肝毒性，過去已有相關研究，本研究嘗試在療效上作更深入的探討，結果顯示無論在轉歸、病灶吸收、空調變化及最終療效上，出現肝損傷患者表現更差，