益氣養陰湯聯合厄洛替尼治療中晚期肺腺癌臨床研究

梁 惠，喻懷斌，李要軒，馬麗芬

(六安市中醫院腫瘤放療科，安徽 六安 237006)

肺癌是最常見的呼吸系統惡性腫瘤，其發病率及病死率位居各種癌癥之首。由于發病隱匿，大部分肺癌患者發現時已是中晚期[1]。目前，分子靶向藥物已用于中晚期肺癌患者的治療，以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)為主要攻擊靶點的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)成為治療非小細胞肺癌的研究熱點。但EGFR-TKIs具有極大的毒性和不良反應，部分患者因無法耐受而減少藥物用量或停藥，影響療效。多學科綜合治療已成為肺癌的主要治療模式，其中中醫藥治療成為多學科綜合治療晚期肺癌患者的新途徑。臨床研究表明，氣陰兩虛是晚期非小細胞肺癌的主要證型[2]。筆者采用益氣養陰湯聯合厄洛替尼治療中晚期肺腺癌患者取得較好的療效，報告如下。

1 臨床資料

1.1 納入標準 ①參照美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，經病理學或細胞學檢查證實為肺部腺癌中晚期且拒絕手術及放射治療、化學治療患者；②均適合應用靶向藥物治療；③年齡18～80歲；④卡氏行為狀態(Karnofsky performance status, KPS)評分70分以上；⑤無明顯心、肝、腎、骨髓功能異常。

1.2 排除標準 ①無明確病理學診斷，或診斷為非腺癌的其他肺癌患者；②臨床病灶不可測量者；③既往接受過厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑治療者。

1.3 剔除和脫落病例標準 ①未按規定治療，無法判斷療效者；②資料不全影響療效或安全性判斷者；③治療過程中發生意外事件而不能堅持治療者；④治療過程中不配合治療者。

1.4 一般資料 選取2016年8月至2017年12月六安市中醫院腫瘤放療科中晚期非小細胞肺腺癌患者60例，全部病例均經病理學證實，按照隨機數字表法將其隨機分為對照組(服用靶向藥)和治療組(中藥聯合靶向藥)，每組30例。治療組：男13例，女17例；平均年齡(63.30±8.58)歲；Ⅲb期14例，Ⅳ期16例。對照組：男17例，女13例；平均年齡(64.50±8.94)歲；Ⅲb期15例，Ⅳ期15例。兩組患者性別、年齡、分期比較，差異均無統計學意義(性別：χ2=1.067，P=0.302；年齡：Z=-0.696，P=0.486；分期：χ2=0.067，P=0.796)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 采集所有患者的腫瘤組織，送往廣州達安臨床檢驗中心，采取直接測序法對EGFR外顯子19、21進行檢測，EGFR 19、21突變者，可以直接服用厄洛替尼靶向藥物。所有患者均服用厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字號為J20120059)，每日150 mg，飯前1 h或飯后2 h服用，直至病情進展或患者無法耐受才停藥。

2.1.2 治療組 在對照組治療的基礎上服用益氣養陰湯(黃芪30 g，南沙參18 g，麥冬、炒白術、魚腥草、山藥、茯苓各15 g，瓜蔞皮12 g，炙甘草9 g)，每日1劑，水煎服，每劑煎2次，早晚分服。陰虛重者加北沙參、天冬、玄參、百合等，有內熱者加銀柴胡、胡黃連等，咳嗽、咳痰者加桔梗、貝母、款冬花等，納差者加焦山楂、炒麥芽、陳皮等。

2.1.3 療程 兩組療程均為2個月。

2.2 原發性肺癌氣陰兩虛證癥狀分級標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]制定氣陰兩虛證積分標準。見表1。

表1 原發性肺癌氣陰兩虛證癥狀分級標準

2.3 實體瘤療效判定標準 根據實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)[4]，分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、穩定(stable disease, SD)、進展(progressive disease, PD)。

2.4 生存質量評價 采用KPS量表[5]評價兩組患者治療前后的生存質量。

2.5 基于氣陰兩虛證積分的療效判定 按氣陰兩虛證癥狀分級標準計算氣陰兩虛證積分下降率[積分下降率=(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%]。顯效：積分下降率≥66.7%；有效：33.3%≤積分下降率<66.7%；無效：積分下降率<33.3%。

3 結果

3.1 兩組實體瘤療效比較 兩組實體瘤療效比較，差異有統計學意義(P<0.05)，治療組實體瘤療效明顯優于對照組。見表2。

表2 兩組實體瘤療效比較

3.2 兩組治療前后KPS評分比較 兩組患者治療前KPS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療組患者治療后KPS評分顯著升高(P<0.05)，而對照組患者治療后KPS評分略有降低(P>0.05)，治療組患者治療后KPS評分升高程度明顯大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后KPS評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 兩組基于氣陰兩虛證積分的療效比較 兩組基于氣陰兩虛證積分的療效比較，差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效明顯優于對照組。見表4。

表4 兩組基于氣陰兩虛證積分的療效比較

4 討論

肺癌的主要治療手段仍然是手術、化學治療、放射治療、分子靶向治療及中醫中藥治療。分子靶向藥物主要是通過阻斷腫瘤細胞增殖過程中關鍵受體、因子、酶、蛋白、基因等特異性生長靶點，間接殺傷或抑制腫瘤，具有靶向性強和療效高、毒性小的優勢。目前肺癌的靶向藥物主要包括EGFR抑制劑、抗腫瘤血管生成劑、棘皮動微管結合蛋白4(echinoderm mircrotubule associated protein-like 4，EML-4)-間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因抑制劑。腫瘤的分子靶向治療已成為新一代腫瘤研究熱點，如針對EGFR靶點的特異性藥物——吉非替尼、厄洛替尼，針對EML4-ALK靶點的藥物——克唑替尼，針對人表皮生長因子受體2(human epidermal gowth factor receptor-2，HER2)靶點的藥物——曲妥珠單抗，同時針對EGFR和HER2酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑——阿法替尼，小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑——舒尼替尼，以及針對T790M突變的新型制劑AZD9291等。其中EGFR抑制劑受到普遍關注。目前EGFR-TKIs已被NCCN指南推薦作為EGFR突變陽性的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療藥物。其中EGFR-TKIs代表藥物厄洛替尼被廣泛應用于臨床，取得顯著療效。此類藥物相比化學治療藥物更為安全且服用方便，適合用于晚期肺癌的姑息或維持治療。然而，以厄洛替尼為代表的分子靶向藥物控制腫瘤一段時期之后，腫瘤細胞常常對其產生耐藥性或出現嚴重的并發癥如皮疹、胃腸道毒性、口腔黏膜炎、心血管毒性、血液毒性、間質性肺病，導致治療的中斷或失敗。如何提高分子靶向藥物的療效并且降低其毒性反應，是最大限度延長EGFR突變非小細胞肺癌患者生存期、改善其生存質量的關鍵問題。

中醫學認為，肺為嬌臟，不耐寒熱，喜潤而惡燥，易受燥熱侵襲。煙毒首犯肺之氣陰，繼而煙毒火熱之邪煉液成痰，灼血為瘀，痰瘀互結，久則形成癌腫之疾，日久不去，耗氣傷津，氣陰雙虧。因此眾多醫家認為，氣陰虧虛是肺癌的基本證型，且貫穿于疾病始末，倡導益氣養陰法為中醫治療本病的基本方法。張斌等[6]運用益氣養陰中藥聯合化學療法治療中晚期非小細胞肺癌，觀察聯合治療對患者免疫功能的影響，發現聯合治療組CD4+T細胞構成比、CD4+/CD8+T細胞比值較對照組明顯升高(P<0.05)，且能抑制白細胞、血小板減少及減輕惡心、嘔吐等化學治療的毒性和不良反應，穩定KPS評分和體質量，差異均有統計學意義(P<0.05)。結果表明益氣養陰中藥聯合化學治療能改善患者免疫功能，減輕化學治療不良反應，改善臨床癥狀，提高生存質量。張霆等[7]觀察益氣養陰法聯合放射治療與單純放射治療的肺癌患者放射性肺損傷的發生情況，結果發現中藥聯合組患者的放射性肺損傷發生率、呼吸頻率、肺活量、血氧分壓、二氧化碳分壓以及毒性和不良反應情況均優于單純放射治療組，表明益氣養陰法有一定的預防放射性肺損傷的作用而且可減輕放射治療的毒性和不良反應。屠洪斌等[8]研究表明，益氣養陰方聯合放射治療可以明顯改善肺癌患者的口干、咽痛、低熱等癥狀，提高患者的一般生活狀況，對肺癌放射治療具有很好的減毒作用。筆者多年來根據中醫理論及實踐經驗，自擬益氣養陰湯隨證加減，在肺癌的防治及減輕放射治療和化學治療毒性和不良反應方面取得了顯著的臨床療效。方中黃芪益氣固表，南沙參養陰潤肺、益胃生津，兼能清肺化痰，二者共為君藥，共奏益氣養陰之效；茯苓、山藥、白術益氣健脾、培土生金，麥冬養陰生津、潤肺清心，共為臣藥，助君藥益氣養陰；魚腥草歸肺經，清熱解毒、消癰排膿，具有引藥歸經、增強療效之功，為佐使；瓜蔞皮清化熱痰、利氣寬胸，防治陰虛生內熱，為佐藥；炙甘草補中益氣、祛痰止咳、清熱解毒、調和諸藥。臨證中，以該方為基礎，靈活加減，辨證論治，陰虛重者加北沙參、天冬、玄參、百合等養陰增液；有內熱者，可添加玄參、地骨皮、鱉甲之類；咳嗽、咳痰顯著者，可加桔梗、紫菀、百部、紫蘇子、前胡、浙貝母等潤肺止咳、理氣化痰；脾胃虛、納食減少者，可加用薏苡仁、陳皮、砂仁、炒麥芽、炒谷芽、雞內金、焦神曲、焦山楂之類理氣健脾、助運消食。本研究結果顯示，治療組患者實體瘤療效和基于中醫證候評分的療效均明顯優于對照組，KPS評分升高程度明顯大于對照組，且差異均有統計學意義(P<0.05)。結果提示，益氣養陰湯聯合厄洛替尼能夠提高中晚期肺腺癌患者的生活質量和實體瘤療效，減輕氣陰兩虛證候。