心血管類中藥注射劑與代糖溶媒的配伍穩定性*

黃華，王超超，王笑笑，余愛民

(1.浙江省衢州市食品藥品檢驗研究院，衢州 324002；2.浙江省衢州市柯城區人民醫院藥劑科，衢州 324000)

糖尿病會導致患者出現一系列并發癥，其中以血管病變最為常見，心血管病變是糖尿病患者主要健康威脅和死亡原因。中藥注射劑在治療心腦血管疾病中有肯定療效，應用廣泛[1-3]，然而，中藥注射劑說明書大多缺乏針對糖尿病患者的配伍用藥指導，與代糖溶媒無配伍說明[4]。近年來，中藥注射劑臨床應用中出現藥品不良反應報道也逐年增加[5-6]。因此，如何保障廣大糖尿病患者輸液安全問題亟待解決。筆者采用果糖、轉化糖和轉化糖電解質3種代糖溶媒代替葡萄糖注射液與氯化鈉注射液，對3種常用心血管類中成藥，參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通與其配伍的情況進行分析研究，為糖尿病患者的合理用藥提供充分可靠的實驗依據。

1 材料與儀器

1.1實驗儀器 DELTA32酸度計(德國梅特勒托利多儀器公司)；SW-CJ-1B標準凈化臺(蘇州凈化設備廠)；GWJ-5微粒檢測儀(天津天大天發科技有限公司)；UV2450紫外分光光度計(日本島津)；1260高效液相色譜儀(美國安捷倫)；一次性注射器(浙江靈洋醫療器械有限公司)

1.2試劑與試藥 3種中藥注射劑和3種代糖溶媒來源見表1。人參皂苷Rg1對照品、人參皂苷Rb1對照品、原兒茶醛對照品均購自中國食品藥品檢定研究院；乙腈、甲醇均為色譜純；水為純化水；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1溶液配制 將參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通按照各中藥注射劑說明書中最大臨床使用濃度，分別與果糖注射液、轉化糖注射液、轉化糖電解質注射液進行配伍，配伍液濃度分別為20%，20%，100%。

以上配液過程均需在百級層流凈化操作臺中進行規范操作，嚴格遵循臨床用藥配制原則進行溶液配制。

表1 不同中藥注射劑和代糖溶媒廠家

2.2配伍溶液的穩定性考察 配伍溶液于室溫條件靜置。分別于0，1，2，3，4，5 h，按《中華人民共和國藥典》2015年版四部[7]方法，考察配伍溶液外觀性狀、pH值、不溶性微粒、紫外光譜及最大吸收波長、主要成分含量等指標，每個樣品均連續檢測3次，最終數據取其平均值。

2.2.1外觀性狀 按《中華人民共和國藥典》2015年版四部溶液顏色檢查法、澄清度檢查法項下方法，與標準比濁液與比色液比較，觀察配伍溶液澄清度和顏色變化，結果表明參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通配伍溶液5 h內澄清度與顏色均未發生改變。

2.2.2pH值變化 按《中華人民共和國藥典》2015年版四部pH值測定法項下方法，使用pH計測定各配伍溶液pH值，5 h內 pH值在正常范圍內略有變化(RSD<2.0%)，且pH值仍在靜脈輸液允許的范圍內。結果見表2。

2.2.3紫外吸收光譜及最大吸收波長 按《中華人民共和國藥典》2015年版四部紫外-可見分光光度法項下方法，使用紫外分光光度計在波長210～440 nm范圍內對各配伍溶液進行全波段掃描，比對每個時間段掃描圖譜及最大吸收波長，0～5 h內圖譜無顯著變化，最大吸收波長波動均在±2 nm。

表2 3種中藥注射劑配伍后的pH值 n=3

2.2.4不溶性微粒 按《中華人民共和國藥典》2015年版四部不溶性微粒檢查法項下方法，使用GWJ-5微粒檢測儀對各配伍溶液進行不溶性微粒檢測，0～5 h內不溶性微粒未發生顯著變化，且在藥典允許范圍內。結果見表3。

2.2.5含量測定 參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通法定標準及編號分別為《國家食品藥品監督管理局國家藥品標準》(WS3-B-3428-98-2010)、《國家中成藥標準匯編 內科、心系分冊》[WS-11221(ZD-1221)-2002]、《國家食品藥品監督管理局國家藥品標準》[WS-10460(ZD-0460)-2002-2011Z]。按各中藥注射劑法定標準項下含量測定方法檢測。

表3 3種中藥注射劑配伍后不溶性微粒檢測值 粒，n=3

2.2.5.1參麥注射液中紅參(以人參皂苷Rb1計)的測定 色譜柱為Agilent C18(4.6 mm× 250 mm，5 μm)，以乙腈為流動性A，水為流動性B，梯度洗脫，流速：1 mL·min-1，柱溫30 ℃，檢測波長：203 nm，進樣量：10 μL。

2.2.5.2丹紅注射液中丹參(以原兒茶醛計)的測定 色 譜 柱為Agilent C18(4.6 mm× 250 mm，5 μm)，以甲醇-1%冰醋酸溶液(13：87)為流動相，柱溫：30 ℃，檢測波長：280 nm，進樣量：3 μL。

2.2.5.3注射用血栓通中人參皂苷Rg1的測定 色 譜 柱為Agilent C18(4.6 mm× 250 mm，5 μm)，以乙腈為流動性A，水為流動性B，梯度洗脫，流速1 mL·min-1，柱溫：30 ℃，檢測波長：203 nm，進樣量：10 μL。結果見表4。

3 討論

參麥注射液、丹紅注射液、注射用血栓通說明書中[用法用量]項下，均對于葡萄糖注射液的配伍進行說明，僅丹紅注射液說明書中有關于糖尿病患者用藥的指導，用的是氯化鈉注射液，其他兩種均未對糖尿病患者用藥給予說明[7]。但由于鹽析作用的存在，會大大增加中藥注射劑不良反應發生率，朱立勤等[5]研究顯示，參麥注射液、丹參注射液的pH值均為4.0～6.5，偏酸性，與0.9%氯化鈉注射液配伍后會因鹽析作用而產生大量不溶性微粒，增加輸液反應的發生率。因此，筆者對這3種中藥注射劑與代糖溶媒的配伍進行研究。

考察時間的設置范圍應覆蓋靜配中心配置藥液及送達輸液站與患者輸液所用時間，臨床上普通患者液體的輸液速度為40～60 滴·min-1，推算100～500 mL藥液輸注時間為1～4 h[8]，考慮送藥時間等因素的影響，故設置實驗時間增加1 h，即0～5 h，時間節點分別為1，2，3，4，5 h，0 h作為對照。

中藥成分復雜，不同生產廠家或同一生產廠家不同批號，會因為藥材的產地或采收季節的不一致，導致注射劑的雜質不同，進而影響中藥注射劑的配伍反應[9-10]，因此，筆者在中藥注射劑和溶媒選擇上，除獨家產品和本地市場采購不到樣品外，其余均選取3個生產廠家，以增加數據的代表性和科學性。

本研究較傳統的配伍研究增加含量測定指標的考察，采用高效液相色譜(HPLC)法測定中藥注射劑中標準項下含量指標，較傳統的紫外掃描法，該方法同時具有分離和定量的功能，能更準確地反映配伍溶液含量的變化[11]。

從不同時間穩定性實驗結果表明，參麥注射液、丹紅注射液與注射用血栓通分別與3種代糖溶媒配伍后，配伍液在5 h內基本穩定。結果表明：參麥注射液、丹紅注射液和注射用血栓通能與3種代糖溶媒安全配伍。

表4 3種中藥注射劑配伍后的含量測定(以峰面積表示)×107，n=3

本實驗僅對配伍后的理化性質進行考察，其藥理實驗有待進一步研究。同時，3種常用的中藥注射劑、3種代糖溶媒，研究的廠家也只局限于2～3個廠家，由于廠家不一樣，使用的藥材、輔料不一樣，對于配伍的穩定性都會產生影響。針對以上的局限性，筆者將通過逐年擴展完善，以期建成常用中成藥注射液與代糖溶媒配伍的數據庫，庫中涵蓋更多的產品與生產廠家，同時增加藥理實驗，能更精確為糖尿病患者用藥提供指導。