奧美拉唑聯(lián)合雷尼替丁對胃潰瘍黏膜表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子及潰瘍愈合質(zhì)量的影響

李莉芳

(陜西省寶雞市隴縣人民醫(yī)院 內(nèi)科, 陜西 寶雞, 721200)

研究[1]顯示，胃酸及胃蛋白酶分泌異常導(dǎo)致的胃黏膜自我消化是引發(fā)胃潰瘍的主要因素之一。表皮生長因子(EGF)屬于內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)，可通過促進(jìn)黏膜上皮細(xì)胞增殖分化、遷移，修復(fù)保護(hù)胃黏膜[2]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是目前發(fā)現(xiàn)的調(diào)控新生血管的關(guān)鍵信號通路，可通過抑制微生血管生成阻斷胃黏膜的惡性病變[3]。EGF和VEGF表達(dá)下降可能是導(dǎo)致胃潰瘍難治愈、易復(fù)發(fā)的重要因素[4]。奧美拉唑作為臨床常用的質(zhì)子泵抑制劑類藥物，具有抑酸效果顯著、半衰期長、藥效持續(xù)時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)。雷尼替丁又名呋喃硝銨，屬于強(qiáng)效型組胺H2受體拮抗劑，是治療胃酸過多、胃灼熱等胃腸道疾病的良好藥物。目前，關(guān)于奧美拉唑和雷尼替丁聯(lián)合應(yīng)用對胃潰瘍患者胃黏膜EGF、VEGF表達(dá)水平及潰瘍愈合質(zhì)量的影響少有報(bào)道。本研究對接受奧美拉唑聯(lián)合雷尼替丁治療的胃潰瘍患者的胃黏膜EGF、VEGF表達(dá)水平及潰瘍愈合質(zhì)量進(jìn)行觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年6月—2016年12月消化內(nèi)科門診接受胃潰瘍治療的患者104例作為研究對象。入選者均經(jīng)胃鏡、胃黏膜快速尿素酶法、抗體檢驗(yàn)和組織病理分析法確診為幽門螺桿菌(Hp)陽性活動期胃潰瘍。選擇隨機(jī)數(shù)字表法將入選的104例患者均分為2組，各52例。對照組男36例，女16例; 年齡18～65歲，平均(39.31±5.14)歲; 病程4個(gè)月～6年，平均(1.33±0.28)年; 潰瘍直徑3～20 mm， 平均(12.15±1.62) mm; 單個(gè)潰瘍區(qū)41例、雙潰瘍區(qū)11例。觀察組男33例，女19例; 年齡20～63歲，平均(39.24±5.17)歲; 病程3個(gè)月～6年，平均(1.35±0.24)年; 潰瘍直徑5～20 mm, 平均(12.08±1.64) mm; 單個(gè)潰瘍區(qū)39例，雙潰瘍區(qū)13例。2組性別、年齡、病程、病灶個(gè)數(shù)和直徑等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn): 年齡18～65歲; 潰瘍直徑≤20 mm, 數(shù)量≤2個(gè); 入組前48 h停止使用其他抗?jié)冃运幬? 研究獲得家屬知情同意，且簽署協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn): 孕期或哺乳期女性; 肝腎功能不全者; 對所選藥物過敏者; 發(fā)生癌變或不能排除癌變者; 合胃出血、出血和幽門梗阻者; 意識不清晰、治療依從性差，不能很好配合治療者。

1.2 治療方案

2組患者均服用克拉霉素和阿莫西林進(jìn)行抗Hp治療，克拉霉素片(江西匯仁藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033513)0.5 g/次，阿莫西林(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44023994)1.0 g/次, 2種抗生素均2次/d, 餐后30 min服用，持續(xù)服藥1周。對照組服用克拉霉素和阿莫西林基礎(chǔ)上服用奧美拉唑, 20 mg/次, 1次/d, 晨起空腹口服，持續(xù)用藥3周。觀察組則第1周服用奧美拉唑(悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056577)，用藥劑量及方式同對照組，隨后2周則單獨(dú)服用鹽酸雷尼替丁膠囊(江門市恒健藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44021173),150 mg/次, 1次/d, 清晨空腹服用。

1.3 觀察指標(biāo)

① 記錄2組治療結(jié)束后4周時(shí)2組潰瘍病灶愈合情況和幽門螺桿菌根除率，其中Hp根除通過14C呼氣試驗(yàn)測定，陰性為根除。② 對比2組治療前后胃鏡下胃黏膜組織學(xué)指標(biāo)(炎性細(xì)胞浸潤、炎癥活動性、胃黏膜厚度)評分變化，其中胃黏膜炎性細(xì)胞浸潤、炎癥活動性評分分4個(gè)等級: 正常為0分、輕度為1分、中度為2分、重度為3分; 胃黏膜厚度分3個(gè)等級: 正常或接近正常為0分; 厚度雖減小但仍然大于正常水平的1/2為1分; 小于正常水平1/2為2分。③采用免疫組化兩步法測定2組潰瘍周邊組織EGF和VEGF表達(dá)水平。標(biāo)本制作成石蠟切片，厚度2 μm, 按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，結(jié)果出現(xiàn)淡黃色、黃色、棕黃色顆粒為陽性，通過雙盲法隨機(jī)挑選5個(gè)高倍鏡下視野進(jìn)行評估。采用半定量乘積法判定結(jié)果: 陽性細(xì)胞占比<6%為0分; 6%～<26%為1分; 26%～<51%為2分; 51%～75%為3分; >75%為4分。按細(xì)胞著色強(qiáng)度記分: 無顯色為0分、淺黃色為1分、棕黃色為2分、棕褐色為3分; 2種得分乘積為0～4分為陰性, 5～12分為陽性。④ 2組患者治療后均接受為期12個(gè)月的復(fù)查隨訪，記錄2組潰瘍復(fù)發(fā)率及Hp再感染率。

1.4 療效評價(jià)

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道胃鏡下潰瘍愈合標(biāo)準(zhǔn)[5]對2組臨床效果進(jìn)行評估。分為痊愈、顯效、有效、無效。痊愈率與顯效率之和為總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較

治療后，觀察組痊愈22例，顯效27例，有效3例，無效0例，痊愈率42.31%(22/52), 總有效率為94.23%(49/52); 對照組則分別為15例、27例、10例、0例，痊愈率及總有效率分別為28.85%(15/52)、80.77%(42/52)。2組臨床總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.308,P<0.05)。

2.2 2組胃黏膜組織學(xué)評分變化比較

治療前, 2組胃黏膜組織中陽性細(xì)胞浸潤程度、炎癥活動度及胃黏膜厚度間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 合理用藥治療后, 2組胃黏膜中3項(xiàng)指標(biāo)評分均顯著下降(P<0.05); 與對照組比，觀察組患者3項(xiàng)胃黏膜組織學(xué)指標(biāo)評分下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

2.3 2組胃潰瘍黏膜部位EGF和VEGF陽性陰性率比較

治療前, 2組患者潰瘍病灶黏膜中EGF和VEGF陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后, 2組胃黏膜EGF和VEGF陽性率均顯著提高(P<0.05), 且觀察組陽性率顯著高于對照組(P<0.05), 見表2。

2.4 2組Hp清除率、再感染率和潰瘍復(fù)發(fā)率比較

治療后，觀察組Hp清除率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪結(jié)果顯示，觀察組治療后6、12個(gè)月時(shí)Hp再感染率及潰瘍復(fù)發(fā)率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表1 2組治療前后胃黏膜組織學(xué)評分變化比較 分

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表2 2組患者潰瘍黏膜中表皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子陽性陰性率變化情況比較[n(%)]

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表3 2組Hp清除率、再感染率和潰瘍復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

質(zhì)子泵抑制劑及H2受體拮抗劑均是臨床應(yīng)用較廣泛，臨床效果較好的胃潰瘍治療藥物。絕大多數(shù)患者潰瘍癥狀可在6～8周后愈合，但停藥后有較高的復(fù)發(fā)率。趙新鮮等[6]隨訪發(fā)現(xiàn), Hp陰性患者12個(gè)月胃潰瘍復(fù)發(fā)率高達(dá)14.6%。而飲食結(jié)構(gòu)不合理、生活習(xí)慣不良、心理狀態(tài)不佳及用藥不合理等均與胃潰瘍復(fù)發(fā)存在相關(guān)性[7]。而多數(shù)學(xué)者[8-9]認(rèn)為，愈合質(zhì)量并未達(dá)到滿意水平是引發(fā)胃潰瘍復(fù)發(fā)率高的主要因素，某些患者治療后胃鏡檢查雖顯示潰瘍愈合良好，但其組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)檢查結(jié)果仍存在黏膜層薄、腺體排列異常等現(xiàn)象，導(dǎo)致胃腸黏膜對有害刺激的防御功能顯著下降，從而容易復(fù)發(fā)。因此，應(yīng)將患者治療后組織學(xué)機(jī)構(gòu)及功能恢復(fù)情況作為判斷胃潰瘍臨床愈合質(zhì)量判斷標(biāo)準(zhǔn)。

潰瘍愈合涉及壞死物質(zhì)清除、肉芽組織生長、纖維和瘢痕組織形成、上皮重構(gòu)及新生血管形成等。該過程有各類細(xì)胞、分子參與。研究[10]證實(shí), EGF和VEGF均與潰瘍愈合具有顯著相關(guān)性。其中EGF是與組織黏膜修復(fù)作用密切相關(guān)的介質(zhì)，具有調(diào)節(jié)胃酸分泌、增加胃黏膜組織血流量、促進(jìn)黏膜上皮細(xì)胞和腺體增殖、分化及遷移等功能。研究[11]顯示, EGF陽性表達(dá)主要位于胃黏膜組織中的頸部和基底部位的頸部及壁細(xì)胞中，且其陽性表達(dá)水平與胃潰瘍愈合質(zhì)量一致，進(jìn)一步說明, EGF可有效抑制胃酸分泌、增加黏膜血流量、促進(jìn)黏膜修復(fù)[12]。EGF是與上皮再生修復(fù)相關(guān)的主要因子，而VEGF則在胃黏膜組織新生血管重建中起到重要作用。VEGF又名血管滲透因子，最先分離于腫瘤組織細(xì)胞中，是目前已知的功效最強(qiáng)的血管生成促進(jìn)因子。在潰瘍愈合中具有促進(jìn)胃腸黏膜部位上皮細(xì)胞增殖、維持胃腸道完整性、增加胃腸黏膜血流量等作用。研究[13]表明，可通過上調(diào)胃潰瘍組織中VEGF及受體表達(dá)，促進(jìn)胃潰瘍愈合。

大量體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示, H2受體拮抗劑雷尼替丁具有抑制胃酸合成，調(diào)節(jié)胃液pH、胃蛋白酶活性、EGF及其受體表達(dá)、氧自由基形成等，減少胃黏膜出血癥狀，縮小潰瘍面積，修復(fù)改善胃黏膜[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組胃黏膜組織中陽性細(xì)胞浸潤程度、炎癥活動度及胃黏膜厚度評分均顯著低于對照組，胃潰瘍黏膜EGF和VEGF陽性表達(dá)率顯著高于對照組, Hp清除率、臨床總有效率均顯著高于對照組。表明與單獨(dú)使用質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑相比，與雷尼替丁聯(lián)合使用可通過提高胃潰瘍黏膜部位EGF和VEGF表達(dá)水平，促進(jìn)胃黏膜組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)異常現(xiàn)象恢復(fù)，有效清除Hp, 從根本上提高潰瘍愈合質(zhì)量[15]。

綜上所述，奧美拉唑與雷尼替丁聯(lián)合治療Hp陽性活動期胃潰瘍，可顯著刺激胃黏膜EGF和VEGF陽性表達(dá)，緩解患者臨床癥狀，提高Hp清除率和潰瘍愈合質(zhì)量，預(yù)防Hp再感染及潰瘍復(fù)發(fā)。