維生素D及脂蛋白(a)和冠心病及其嚴重程度的關系

楊國康 金紅艷

(武漢科技大學附屬漢陽醫院心血管內科，湖北 武漢 430000)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病(CHD)，是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞，和(或)功能性改變導致心肌缺血缺氧引起的心臟病。近年來，CHD發病率日益增高，且呈年輕化趨勢，嚴重危害人類健康。鑒于目前傳統的危險因素不能解釋全部的CHD心血管事件，越來越多的研究致力于發現新的危險因素〔1〕。目前許多研究結果表示，維生素D〔25(OH)D〕缺乏可以增加心血管疾病的發病風險〔2～4〕。流行病學數據顯示，血清25(OH)D不足或缺乏在各類人群中普遍存在，而在CHD患者中尤為顯著〔5,6〕。低血清25(OH)D水平和CHD發病風險之間顯著相關〔7,8〕。同樣，亦有研究顯示，血漿脂蛋白(Lp)(a)水平的升高是CHD的獨立危險因素，且與冠脈粥樣硬化的程度呈正相關〔9,10〕。因此，本研究旨在探討25(OH)D及Lp(a)水平的交互作用與CHD及其病變程度之間的關系。

1 資料和方法

1.1一般臨床資料 收集2016 年12月至 2017年12月武漢科技大學附屬漢陽醫院心血管科行經皮冠狀動脈造影(CAG)的患者共472例，其中男312例，女160例。根據造影結果分為對照組和冠狀動脈病變組，其中對照組81例，CHD組391例。排除標準:①心功能Ⅳ級、惡性腫瘤、肝腎功能不全、急慢性感染性疾病；②既往CHD介入治療史；③近1月內使用過調節血脂類藥物或其他可能影響脂質代謝的藥物；④3個月內曾使用25(OH)D及相關制品。記錄所有入選對象的一般情況，包括性別、年齡、身高、體重、高血壓和糖尿病病史等情況。根據公式計算患者的體重指數(BMI)。

1.2血液生化指標及血清25(OH)D水平的測定 患者入院后次日清晨空腹采血5 ml，檢測指標包括空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Lp(a)。應用羅氏Cobase601全自動電化學發光分析儀檢測血清25(OH)D 水平(德國羅氏診斷有限公司試劑盒)，操作步驟按說明書進行。

1.3CAG檢查及評價 CAG采用Judkin法。成像設備采用美國GE Innova2100-IQ平板探測器血管造影系統，應用Seldinger穿刺技術，經橈動脈路徑行左右CAG。CHD病變程度采用介于經皮冠狀動脈介入治療和心臟外科手術協同作用(SYNTAX)評分系統，分為輕度組(0～22分)、中度組(23～32分)和重度組(≥33分)。血管造影分析CHD導致直徑≥1.5 mm血管狹窄≥50%的分別計分，并加在一起，根據SYNTAX評分算法生成累積SYNTAX評分〔11〕。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行χ2檢驗或 Fishers 確切概率法、方差分析、非參數檢驗及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1各組基本臨床及生化指標比較 391例CHD患者，其中輕度組222例，中度組113例，重度組56例。四組在性別、吸煙史、HDL-C、Lp(a)、25(OH)D、SYNTAX評分方面差異有顯著性意義(P<0.05)。隨著CHD病變程度的加重，男性及有吸煙史的比例越來越大，HDL-C和25(OH)D水平降低，而Lp(a)和SYNTAX評分則隨之升高。見表1。

表1 各組臨床和生化指標比較

2.225(OH)D 水平及LP(a)水平與CHD的Logistic回歸分析 以25(OH)D<20 ng/ml及25(OH)D≥20 ng/ml〔12〕分層分析，是否患有CHD(對照組為0，病變組為1)作因變量，Lp(a)水平為自變量(<30 mg/dl為0，≥30 mg/dl為1)〔13〕，同時納入25(OH)D及Lp(a)的交互作用項，進行Logistic回歸分析。結果顯示若25(OH)D<20 ng/ml，Lp(a)水平與CHD不相關(P>0.05)；若25(OH)D≥20 ng/ml，則Lp(a)水平與CHD獨立相關，經年齡、性別、吸煙史、HDL-C等多因素校正后，仍有顯著性意義(P=0.003)。同時25(OH)D及Lp(a)存在相乘的交互作用(P=0.032)。見表2。

表2 25(OH)D及Lp(a)與CHD的Logistic回歸分析

n(%)是否患有冠心病；多因素:經過年齡、性別、吸煙史、HDL-C校正

2.325(OH)D 水平及LP(a)水平與CHD病變程度Logistic回歸分析 以25(OH)D<20 ng/ml及25(OH)D≥20 ng/ml分層分析，CHD病變程度(對照組及輕度組為0，中重度組為1)作因變量，Lp(a)水平為自變量(<30 mg/dl為0，≥30 mg/dl為1)，同時納入25(OH)D及Lp(a)的交互作用項，進行Logistic回歸分析。結果顯示無論25(OH)D水平如何，Lp(a)水平與CHD病變程度獨立相關，經年齡、性別、吸煙史、HDL-C等多因素校正后，仍有顯著性意義。同時25(OH)D及Lp(a)存在相乘的交互作用(P=0.024)。見表3。

表3 25(OH)D及Lp(a)與CHD病變程度的Logistic回歸分析

n(%)是冠脈病變中重度組(SYNTAX評分≥23)；多因素:經過年齡、性別、吸煙史、HDL校正

2.425(OH)D及LP(a)相加的交互作用與CHD及病變程度的相關性分析 按照25(OH)D及LP(a)水平，將研究對象分為A組〔25(OH)D≥20 ng/ml，Lp(a)<30 ng/dl，n=154〕、B組〔25(OH)D≥20 ng/ml，Lp(a)≥30 mg/dl，n=78〕、C組〔25(OH)D<20 ng/ml，Lp(a)<30 ng/dl，n=147〕及D組〔25(OH)D<20 ng/ml，Lp(a)≥30 ng/ml，n=93〕。以A組為參考，其OR值(CHD風險)為1.00，經年齡、性別、吸煙史、HDL-C等多因素校正后，B、C、D三組的OR值(CHD風險)均顯著性升高(P=0.003，OR=3.753，95%CI=1.556～9.056；P=0.036，OR=1.895，95%CI=1.044～3.441；P=0.012，OR=2.654，95%CI=1.234～5.707)。同樣的，以A組為參考，其OR值(中重度CHD風險)為1.00，經年齡、性別、吸煙史、HDL-C等多因素校正后，B、C、D三組的OR值(中重度CHD風險)分別為(P=0.001，OR=2.626，95%CI=1.456～4.737；P=0.517，OR=1.187，95%CI=0.706～1.997；P<0.001，OR=3.274，95%CI=1.872～5.726)，部分具有顯著性意義。

3 討 論

目前國際上較為普遍的評價25(OH)D狀態的定義為:血清25(OH)D<20 ng/ml為25(OH)D缺乏，20～30 ng/ml為不足，>30 ng/ml為充足〔12,13〕。近些年來的研究發現25(OH)D不僅參與鈣磷代謝，還與糖尿病、自身免疫性疾病、心血管疾病、腫瘤、感染性疾病等密切相關〔14〕。據一項Meta分析統計結果顯示，血清25(OH)D水平在20～60 nmol/L范圍內與心血管疾病的風險呈線性相關〔15〕。本研究結果表明25(OH)D水平高低與冠狀動脈粥樣硬化程度有關。然而，目前低水平25(OH)D如何影響冠狀動脈粥樣硬化過程，其內在機制尚不明確。研究表明，25(OH)D可能通過抗栓、抑制炎癥〔16〕，調節內皮細胞功能〔17〕，調節胰島素抵抗、參與血糖血脂調節〔18,19〕，調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)〔20〕等方面參與冠狀動脈硬化的過程。

Lp(a)由其特征性載脂蛋白(a)〔Apo(a)〕和LDL樣顆粒包繞而成，其中Apo(a)通過二硫鍵與另一主要Apo B100 共價連接。人群中血清Lp(a)的濃度變異范圍很大，有研究界定Lp(a)≥30 mg/dl為異常〔21〕。國外學者〔21〕研究亦認為當Lp(a)水平>30 mg/dl時，CHD的危險性增加1.75倍，當Lp(a)>50 mg/dl時，危險性可增加至2.3倍。此外，國內一項血脂與CHD的敏感度研究〔22〕顯示，在診斷CHD價值方面，Lp(a)相對優于其他的各項血脂指標(Lp(a)>TG>LDL-C>TC>HDL>ApoB>ApoA)。還有國內外大量研究顯示血漿Lp(a)水平與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度亦有一定關系，同時也是急性心肌梗死的強有力的預測因子〔23〕。然而，由于Lp(a)濃度在不同種族人群中差異極大，因此尚有研究指出CHD為非西方人群及高加索人群預測CHD的獨立危險因素〔24〕。本研究中亦得出相似結論，發現Lp(a)與CHD發病風險及其嚴重程度獨立相關。本研究結果說明對于非25(OH)D缺乏的人群而言，Lp(a)水平的異常可能更容易導致CHD的發病，尚需要進一步研究證實。

既往的研究對評估低25(OH)D水平對CHD患者病變程度的影響有待商榷。一項對CAG人群的研究表明，低25(OH)D水平和冠脈嚴重狹窄之間存在的相互作用〔25〕。而另一項研究發現低25(OH)D水平和冠脈嚴重狹窄無明顯關聯〔26〕。以往對冠狀動脈嚴重程度采用Gensini評分進行評估，但Gensini評分并不能完全反映冠狀動脈病變的復雜性，因為Gensini評分沒有考慮如分叉、鈣化、病變長度和彎曲度相關的因素。SYNTAX評分是一種新的根據冠狀動脈病變解剖特點進行危險分層的積分系統，根據病變位置、嚴重程度、分叉、鈣化等解剖特點定量評價冠脈病變的復雜程度，以期作為手術方式選擇及預測復發率和死亡率的判斷手段。本研究存在顯著性的相乘的交互作用，提示25(OH)D水平和Lp(a)之間的交互作用可能對CHD的患病風險及其冠脈病變程度有著重要的影響。

本研究結果提示可能25(OH)D及LP(a)相加的交互作用與CHD及病變程度之間存在相關性。目前在體外研究中，25(OH)D已被發現可以調節高血糖介導的M1/M2巨噬細胞極化過程，抑制M2巨噬細胞的膽固醇形成，增強TC外流〔27,28〕。在動物試驗中〔29〕，25(OH)D可以通過增強的CYP27A1激活控制膽固醇外流及巨噬細胞極化，從而對抗高TC模型豬的動脈粥樣硬化過程。目前已知LP(a)是TC的組成成分，同樣也有研究發現對于2型糖尿病的患者，提高25(OH)D水平有利于降低血清LP(a)的水平〔30〕。綜合以上研究發現，25(OH)D缺乏和LP(a)均有引起動脈粥樣硬化形成的作用，或許可以解釋本研究中25(OH)D和Lp(a)在CHD中的交互作用。