血清B型尿鈉肽、和肽素水平對老年慢性心力衰竭患者預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值

朱國超

(江漢大學(xué)附屬醫(yī)院 武漢市第六醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430030)

各種因素引起的心肌損傷、心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變、心肌重塑均可導(dǎo)致心臟泵功能損害及充盈功能減弱，繼而發(fā)展為慢性心力衰竭(CHF)，CHF是大多數(shù)心血管疾病如心肌梗死、冠心病的終末階段，尤以老年患者多見〔1〕。紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)認(rèn)為心功能Ⅲ～Ⅳ級者5年存活率與惡性腫瘤相似，年死亡率高達(dá)30%～40%〔2,3〕。因此，改善CHF患者預(yù)后迫在眉睫，臨床已開展多種實(shí)驗(yàn)用于提高CHF的治療療效，更重要的是應(yīng)提高早期評估CHF嚴(yán)重程度分級及預(yù)測預(yù)后的準(zhǔn)確性，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行積極針對性干預(yù)〔4〕。既往研究〔5〕顯示，心功能下降通常伴隨著復(fù)雜的血流動(dòng)力學(xué)及各種體液因子的改變，B型尿鈉肽(BNP)是目前最常用的評估心功能受損程度的指標(biāo)；同時(shí)，有研究〔6〕證實(shí)神經(jīng)激素系統(tǒng)中，神經(jīng)調(diào)節(jié)肽精氨酸加壓素(AVP)系統(tǒng)與心力衰竭(HF)的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而和肽素(Copeptin)是AVP前體的一部分，分泌量與AVP類似，但穩(wěn)定性顯著較AVP好，易于檢測，故亦被用于評估心功能受損程度〔7〕，但鮮見其對于CHF預(yù)后評估的報(bào)道。本文擬分析血清BNP、Copeptin水平與心功能分級的關(guān)系及對老年CHF患者預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 全部病例資料來源于2014年4月至2017年7月武漢市第六醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的老年CHF患者300例，其中男181例(60.33%)，女119例(39.67%)，年齡65～80〔平均(69.79±3.82)〕歲，體重指數(shù)(BMI)22～29〔平均(25.32±2.10)〕kg/m2，NYHA心功能分級Ⅱ級82例、Ⅲ級134例、Ⅳ級84例，吸煙史92例，飲酒史85例。病例資料入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)男女不限，年齡≥65歲；(2)經(jīng)心臟超聲檢查明確為CHF，符合2011年美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)確定的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕，且NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；(3)入院次日完成血常規(guī)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、心電圖、電解質(zhì)及肝腎功能檢測；(4)血壓控制較好(收縮壓/舒張壓>90/60 mmHg且<140/90 mmHg)；(5)臨床基礎(chǔ)資料、隨訪資料詳實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性HF或急性心肌梗死發(fā)作；(2)確診的先天性心臟病或重度心臟瓣膜病、肺源性心臟病、縮窄性心包炎、貧血性心臟病、酒精性心肌病、肥厚型或限制型心肌病；(3)合并慢性支氣管炎；(4)嚴(yán)重腦肝腎功能不全，嚴(yán)重或未控制的高血壓；(5)伴有細(xì)菌或病毒感染、自身免疫性疾病或惡性腫瘤；(6)伴精神疾病及明顯的認(rèn)知功能障礙。

1.2血清BNP、Copeptin檢測 患者入院后次日清晨抽取空腹靜脈血5 ml于真空試管內(nèi)，3 000 r/min離心(離心半徑15 cm)10 min處理后取上層血清標(biāo)本保存于-70℃冰箱。采用羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清BNP水平(試劑盒購于德國Roche Diagnostics GmbH公司)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清Copeptin水平(試劑盒購于武漢伊萊瑞特生物科技有限公司)。均嚴(yán)格遵照試劑盒操作說明書進(jìn)行。

1.3超聲心動(dòng)圖檢測 采用Philips iE33型彩色多普勒超聲診斷儀，配S5-1型探頭、X3-1全容積探頭，探頭頻率分別為1～5 MHz、1～3 MHz。檢測左側(cè)臥位測量靜息狀態(tài)下左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVED)。

1.4臨床干預(yù)及預(yù)后隨訪 所有CHF患者參照《CHF診斷治療指南》〔9〕進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療，包括常規(guī)低鹽飲食、注意休息，使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等，并根據(jù)不同CHF患者的具體病情酌情給予硝酸酯類、洋地黃類、β-受體阻滯劑等藥物，必要時(shí)配合抗凝血類、抗感染類藥物。所有患者出院后通過電話和門診復(fù)查保持密切隨訪，至少隨訪6個(gè)月，以發(fā)生心血管事件(包括再次因HF加重入院、心源性死亡)為預(yù)后不良。截至2018年1月15日，所有CHF患者的中位隨訪時(shí)間為26個(gè)月。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、單因素方差分析、SNK-q檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析、多變量Cox回歸分析、受試者工作特征(ROC)曲線。

2 結(jié) 果

2.1不同NYHA心功能分級患者的臨床資料比較 不同NYHA心功能分級患者性別、年齡、BMI、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、吸煙及飲酒情況對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 不同NYHA心功能分級患者的臨床資料比較

2.2不同NYHA心功能分級患者血清BNP、Copeptin水平比較 血清BNP、Copeptin水平比較，Ⅱ級<Ⅲ級<Ⅳ級，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

2.3不同NYHA心功能分級患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 LVEF比較，Ⅱ級>Ⅲ級>Ⅳ級，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；LVED比較，Ⅱ級<Ⅲ級<Ⅳ級，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

表2 不同NYHA心功能分級患者血清BNP、Copeptin水平比較

與Ⅱ級比較：1)P<0.05；與Ⅲ級比較：2)P<0.05；表3同

表3 不同NYHA心功能分級患者血清BNP、Copeptin水平比較

2.4相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，CHF患者血清BNP、Copeptin水平與NYHA心功能分級正相關(guān)(P<0.05)，與LVEF負(fù)相關(guān)(P<0.05)；此外，血清BNP水平與LVED正相關(guān)(P<0.05)，血清Copeptin水平與年齡正相關(guān)(P<0.05)。見表4。

2.5CHF患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素分析 300例CHF患者中，隨訪期間98例因HF加重再次入院，19例發(fā)生心源性死亡，共有117例(39.00%)預(yù)后不良。以是否預(yù)后不良為因變量，以患者性別、年齡BMI、血脂、吸煙及飲酒情況、BNP、Copeptin、LVEF、LVED為自變量，進(jìn)行Cox多因素回歸分析，得出NYHA心功能分級、BNP、Copeptin、LVEF是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表5。

表4 血清BNP、Copeptin水平與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

表5 Cox回歸分析CHF患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

2.6血清BNP、Copeptin水平預(yù)測預(yù)后的ROC曲線分析 見圖1。

圖1 血清BNP、Copeptin水平預(yù)測不良預(yù)后的ROC曲線

根據(jù)隨訪期內(nèi)預(yù)后情況，分別作血清BNP、Copeptin水平及二者聯(lián)合預(yù)測不良預(yù)后的ROC曲線，BNP、Copeptin曲線下面積分別為0.776(95%CI：0.601～0.814)、0.719(95%CI：0.595～0.791)，其對不良預(yù)后的預(yù)測價(jià)值中等，且二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.414)；而血清BNP聯(lián)合Copeptin預(yù)測不良預(yù)后的曲線下面積為0.863(95%CI：0.752～0.946)，其預(yù)測不良預(yù)后的價(jià)值明顯高于其單獨(dú)預(yù)測(P=0.031，0.025)。

3 討 論

近年來，國內(nèi)心肌梗死、冠心病的發(fā)病年齡較以往明顯提前，患病率也呈逐漸上升趨勢，導(dǎo)致CHF的患病率也居高不下。此類患者心功能呈緩慢不可逆性減退或下降，再入院率、死亡率均較高，因此，早期診斷、準(zhǔn)確判定病情嚴(yán)重程度及預(yù)測預(yù)后對盡早制定干預(yù)措施、控制HF加重及改善預(yù)后至關(guān)重要〔10〕。而生物標(biāo)記物對于揭示病理生理學(xué)機(jī)制、輔助診斷、評價(jià)治療效果及制定治療方案的重要作用幾乎無可替代。目前《CHF診斷治療指南》推薦以BNP或氨基末端 B型利鈉肽前體(NT-ProBNP)動(dòng)態(tài)監(jiān)測評價(jià)HF程度及治療效果。現(xiàn)已有文獻(xiàn)〔11，12〕表明，對CHF而言，血清BNP濃度檢測可提供可靠的診斷和預(yù)后評估。BNP是繼心鈉肽后利鈉肽系統(tǒng)成員，均被稱為“心臟負(fù)荷應(yīng)急救援分子”，血漿濃度高低直接體現(xiàn)心功能異常程度及其導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激狀態(tài)的嚴(yán)重程度，并可與其相應(yīng)的受體結(jié)合可起到調(diào)節(jié)血壓、血容量及水鹽平衡的作用，故BNP升高時(shí)往往提示心室負(fù)荷、室壁張力增高及心功能受損加重。但需注意的是，BNP雖能夠敏感地反映出患者HF程度，但其穩(wěn)定性較NT-proBNP差，血液中不易檢測；而BNP、NT-proBNP檢測結(jié)果可受年齡、BMI、心房和心室大小、心肌纖維化、腎功能等因素影響，故仍具有局限性〔13〕。因此，尋找新的血清標(biāo)志物聯(lián)合BNP檢測具有重要意義。

AVP是由下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌的重要激素，AVP系統(tǒng)也是與HF具有密切聯(lián)系的內(nèi)分泌系統(tǒng)，可參與血漿滲透壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)及穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等〔14〕。Copeptin有39個(gè)氨基酸的糖肽，是AVP前體的一部分，能夠反映血液中AVP濃度，且其具有更好的穩(wěn)定性，血液中易檢測。既往報(bào)道〔15〕顯示，通常急性心肌梗死或急性HF發(fā)生時(shí)，左心室充盈不足可刺激心臟壓力感受器或引起壓力感受器的直接損害，繼而導(dǎo)致垂體后葉腺分泌AVP、Copeptin，并進(jìn)入血液循環(huán)。另有研究〔16〕指出，CHF時(shí)由于心房牽張受體敏感性下降，Copeptin釋放增加，可增加或加重水鈉潴留，而長期的Copeptin增加是導(dǎo)致CHF進(jìn)一步惡化的重要原因。本研究中，心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級患者血清BNP、Copeptin水平依次升高，LVEF、LVED也有顯著性差異，且Pearson相關(guān)分析顯示BNP、Copeptin水平與NYHA心功能分級正相關(guān)，與LVEF負(fù)相關(guān)，與國內(nèi)傅永平等〔17,18〕的報(bào)道類似，均表明血清BNP、Copeptin水平與CHF患者心功能分級及病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且二者可能參與了CHF的病理、生理機(jī)制，并影響疾病進(jìn)展。此外，本研究BNP水平還與LVED正相關(guān)，可能與BNP、LVED均可較為敏感地反映心室負(fù)荷、室壁張力增高等變化有關(guān)；Copeptin水平與年齡正相關(guān)，可能原因?yàn)镃opeptin還與多種慢性疾病如慢性阻塞性肺部疾病、呼吸道感染、腦卒中、腎功能減退等有關(guān)〔19，20〕，而老年尤其是高齡患者更易合并上述疾病，也有可能與入選樣本量及患者的個(gè)體有關(guān)，具體原因尚需進(jìn)一步深入探討。

高潔等〔21，22〕研究均顯示，血清Copeptin濃度檢測可作為危重患者或老年CHF患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，前者顯示入院后即刻血清Copeptin水平升高，入院后7 d內(nèi)死亡組血清Copeptin水平與存活組比顯著高；后者顯示不良組患者Copeptin、BNP、LVED顯著高于良好組。Winther等〔23〕的報(bào)道顯示，慢性阻塞性肺疾病急性期患者入院時(shí)血清Copeptin濃度中位數(shù)為明顯低于急性HF患者〔8.8(5.2～19.7)pmol/L vs 22.2(10.2～47.9)pmol/L〕，調(diào)整各基本風(fēng)險(xiǎn)因子后發(fā)現(xiàn)Copeptin濃度的增加提高了慢性阻塞性肺疾病急性期、急性HF患者的死亡率。上述研究均表明血清BNP、Copeptin水平可預(yù)測CHF患者的預(yù)后情況。基于以上分析，本研究進(jìn)一步分析血清BNP、Copeptin水平對不良預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，隨訪發(fā)現(xiàn)98例因HF加重再次入院，19例發(fā)生心源性死亡，共有117例(39.00%)預(yù)后不良。Cox多因素回歸分析得出NYHA心功能分級、BNP、Copeptin、LVEF是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，證實(shí)NYHA心功能分級、BNP、Copeptin、LVEF均與老年CHF患者不良預(yù)后密切相關(guān)。同時(shí)，BNP、Copeptin預(yù)測不良預(yù)后的ROC曲線下面積接近，而BNP、Copeptin聯(lián)合預(yù)測不良預(yù)后的受ROC曲線下面積明顯高于其單獨(dú)預(yù)測，表明血清BNP、Copeptin水平對預(yù)測老年CHF患者不良預(yù)后的價(jià)值相當(dāng)，而二者聯(lián)合檢測對不良預(yù)后有更高的預(yù)測價(jià)值，推測主要原因?yàn)槎呔审w現(xiàn)CHF嚴(yán)重程度及影響疾病進(jìn)展，且二者均存在不同的優(yōu)勢與局限，如BNP能夠敏感地反映出患者心功能受損程度，但穩(wěn)定性較差，影響因素多；Copeptin穩(wěn)定性好，可參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等，并反映多種慢性疾病，但其與LVED的關(guān)系不明顯，預(yù)測不良預(yù)后的效果略遜于BNP。

綜上，血清BNP、Copeptin水平與老年CHF患者病情、預(yù)后密切相關(guān)，二者聯(lián)合檢測對不良預(yù)后有較高的預(yù)測價(jià)值，而血清BNP、Copeptin水平對預(yù)后的具體影響機(jī)制將在以后繼續(xù)補(bǔ)充論證。