慢性腦缺血的多模態CT成像及臨床高危因素分析

徐浩力，何雯雯，蔣蒙蒙，林文秀，夏滬偉，張子銳，趙夢靜，黃望樂，傅萍萍，諸葛啟釧，陳偉建

（溫州醫科大學附屬第一醫院，浙江 溫州 325015，1.放射影像中心；2.神經外科）

慢性腦缺血（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）是由各種原因所致的慢性持續性腦血流灌注減低，臨床上主要表現為頭痛、頭暈及頭重等非特異性癥狀，因缺乏客觀判斷標準，診斷一直不明確。越來越多的研究表明[1-2]，CCH不僅是缺血性卒中和短暫性腦缺血發作的病理基礎，而且還與認知障礙疾病密切相關，其腦組織血流動力學改變的評價對指導早期治療意義重大[3]。2017年發布的《中國腦血管疾病分類2015》[4]中新增了“慢性腦缺血”這一疾病分類，但仍然未給出具體的診斷標準，故該疾病的明確診斷仍存困難，且目前國內外尚缺乏有關CCH較大樣本的臨床病例灌注成像研究以及相關危險因素分析。本研究旨在運用多模態CT灌注（CT perfusion，CTP）檢查評價CCH患者腦組織血流灌注改變，并分析CCH的臨床高危因素，為其診治提供影像學的客觀依據。

1 對象和方法

1.1 對象 2015年9月至2018年9月，納入因頭暈、頭痛、失眠、記憶力下降等癥狀在溫州醫科大學附屬第一醫院就診，臨床醫師根據《中國腦血管疾病分類2015》[4]擬診為CCH的患者266例。排除標準：①CT或MRI證實腦內有梗死或軟化灶；②有嚴重心、肝、腎疾病或功能衰竭；③有碘過敏史；④圖像質量不符合多模態CT后處理要求。該研究通過我院倫理委員會審批，倫理批件編號為JY2018-037-01。

1.2 低劑量多模態CT掃描 檢查前擺正頭顱并用頭帶固定，所有患者均用640層容積CT（Aquilion one，日本東芝公司）進行多模態低劑量檢查，經肘靜脈注入非離子型造影劑歐乃派克（350 mg I/mL）60 mL，速率5 mL/s，之后以同等速率注射0.9%氯化鈉溶液30 mL。掃描方法：單圈旋轉時間為0.75 s，掃描管電壓為80 kV，管電流150～300 mA，探測器寬度160 mm覆蓋全腦，圖像重建層厚0.5 mm，矩陣512×512，視野24 cm。注射對比劑前進行平掃，注射對比劑后延遲7 s進行容積掃描，10.7～36 s內每圈間隔2 s；39.1 s開始每圈間隔5 s，整個掃描時間約為60 s，獲取19個容積數據，每個容積數據包括320幅圖像，共6 080幅圖像，輻射劑量約為6.6 mSv。

1.3 圖像后處理及參數測量

1.3.1 圖像處理：將所有原始數據傳至Vitrea工作站（美國Vital公司），導入4D-Perfusion灌注處理軟件進行后處理。以單點取樣法分別選取大腦前動脈作為輸入動脈，上矢狀竇作為輸出靜脈；利用SVD+去卷積算法，由分析軟件自動獲得動態時間-密度曲線及各灌注參數圖。選取各血管供血區最大層面人工手繪感興趣區（region of interest，ROI），包括大腦前動脈供血區、大腦中動脈供血區、大腦后動脈供血區，其中規定大腦前供血區及大腦后供血區ROI面積為2 cm2，大腦中供血區及基底節區ROI面積為4 cm2，誤差小于±0.2 cm2，測量這些區域ROI的CBF、CBV、TTP、DT值；以腦中線為對稱軸，得到對側大腦半球等距離處健側ROI的各個灌注參數值（見圖1A-E）。確保產生的ROI避開顱骨、大血管、鈣化及側腦室等。分別測量左右兩側大腦前動脈、大腦中動脈及大腦后動脈的CT值，取其平均值最高的一期原始數據進行容積再現（VR）重建CTA圖像（見圖2F）。

1.3.2 圖像分析：在不知道患者臨床資料的情況下，讓2位具有豐富CT灌注后處理經驗的放射科醫師對患者大腦灌注情況進行評估，幕上大腦至少2個連續層面低灌注[5]且患側ROI比健側ROI差值達到＞10%被評判為灌注不足（見圖2A-E），若判斷不一致，則請高年資主任醫師協商一致。186例患者進行了頸部血管的CTA、MRA或DSA等影像學評估，結合所有患者腦動脈CTA情況，讓2位有經驗的放射科醫師對各血管的狹窄程度按NASCET法[6]進行綜合評估，判斷不同時協商一致，每例患者以各段血管最高狹窄程度為準。

圖1 男性74歲CCH患者多模態CT灌注及頸部CTA圖像

1.4 統計學處理方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行統計學分析，采用配對t檢驗比較患側與健側灌注參數，采用成組兩樣本均數t檢驗比較灌注不足組與灌注正常組的患側與健側灌注參數比值（即灌注相對值）；采用秩和檢驗比較灌注不足組與灌注正常組的供血血管狹窄程度；將CCH的危險因素先分別進行χ2檢驗，將有統計學意義的因素再進行logistic回歸分析，計量資料均符合正態分布。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 納入本次研究的266 例患者中，灌注不足組184例，男130例，女54例，年齡（63.4±11.6）歲；灌注正常組82例，男49例，女33例，年齡（61.1±9.1）歲。

2.2 CTP分析 灌注不足組184例患者CTP呈現兩側大腦半球灌注不對稱，CBF、CBV低于對側鏡像區，TTP、DT高于對側鏡像區，各灌注參數差異均有統計學意義（P＜0.01），見表1。灌注不足組患者的患側/健側相對值rCBF、rCBV低于非CCH組，rTTP、rDT高于灌注正常組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。其中前循環灌注不足98例，后循環灌注不足61例，多供血區灌注不足25例。

圖2 49歲男性CCH患者多模態CT灌注圖像

表1 184例灌注不足者患側與健側各灌注參數比較（±s）

表1 184例灌注不足者患側與健側各灌注參數比較（±s）

表2 184例灌注不足者與82例灌注正常者的灌注參數相對值比較（±s）

表2 184例灌注不足者與82例灌注正常者的灌注參數相對值比較（±s）

2.3 頸、椎及腦動脈評估 184例灌注不足組血管狹窄程度分級顯示，24例輕度狹窄，47例中度狹窄，65例重度狹窄及48例閉塞；82例灌注正常組血管狹窄程度分級顯示，54例輕度狹窄，21例中度狹窄，5例重度狹窄及2例閉塞，2組血管狹窄程度差異有統計學意義（Z=-9.042，P＜0.001）。灌注不足患者中頸內動脈狹窄66例，大腦中動脈狹窄61例，椎動脈狹窄58例，大腦后動脈狹窄46例，大腦前動脈狹窄37例。

2.4 危險因素 本研究中詳細記錄了266例患者的臨床影響因素，包括性別與年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、高血脂、吸煙及飲酒等。對其分別進行χ2檢驗表明，糖尿病、高血脂、吸煙、飲酒在灌注不足組及灌注正常組之間的差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。多因素logistic回歸分析結果顯示吸煙和高血脂是灌注不足的危險因素（見表4）。

3 討論

3.1 CCH的研究現狀 國內外早期對CCH研究多采用日本卒中會議確定的診斷標準[7]，CCH被定義為各種原因引起的腦血管狹窄和（或）低灌注導致腦血流量輕度低于腦生理需要所致的，在全腦血流減少和代謝降低基礎上，引發波動性及輕度腦功能障礙而無明確神經缺失體征的疾病，病程在2個月以上。由于對CCH的概念認識較為混亂，而且缺乏客觀的診斷標準，所以國際上一直未有明確的診斷標準。但CCH確實是一個常見的臨床過程，因此，在2007年國際疾病分類（ICD-10）中再次加入了CCH。2017年，我國發布的《中國腦血管疾病分類2015》[4]中也新增了CCH這一疾病分類，但診斷標準仍不具體，故該疾病的明確診斷仍存困難。章軍建等[8]建議對2000年日本慢性腦供血不足的診斷標準進行修改和完善，即：①界定CCH的缺血危險因素和病因范圍；②運用CTP、正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）等多種影像學方法進行定量比較作為CCH的主要輔助檢查。李建章[3]對CCH的概念、診斷標準及治療均提出新的討論，認為：①CCH的概念應與TIA的概念區別開來；②CCH可通過影像定量分析后按解剖部位分3型，并按缺血程度再分型。越來越多的學者強調患者腦血流灌注情況評估的重要性[9-11]，這也提示影像學腦灌注定量分析對于CCH的早期診治、降低卒中發生率、血管性癡呆發病風險以及提高患者預后有著積極意義。

表3 灌注不足的各種影響因素單因素分析結果[例（%）]

3.2 CCH的功能影像學佐證 PET是評價腦血流灌注的金標準，但PET受到價格昂貴、操作復雜等限制，目前還不能作為CCH的臨床常規檢查手段。CTP已在缺血性腦病中較為廣泛應用，研究表明[12]CTP和PET在評價CCH方面具有良好的相關性。近年來國內外許多學者通過CTP對CCH進行深入的研究，HUANG等[13]在評估頸動脈閉塞的腦灌注患者血流情況中提出，在梗死前期CBF減少時，毛細血管通過自動調節機制使CBV增加，CBF/CBV比值下降，腦氧攝取量增加，而隨著時間延長CBF、CBV均下降，BARON等[14]與高培毅等[15]均稱此為“貧困灌注綜合征”狀態。HOEFFNER等[16]稱正常人群每100 g腦組織血流量約為50 mL/min，而當每100 g腦組織CBF為20～50 mL/min時腦組織一般不出現永久性壞死，但可出現神經功能障礙，若當CBF低于20 mL/min時，腦組織將出現不可逆組織壞死。本組統計顯示灌注不足組患側CBF值平均為（23.30±7.59）mL·100 g-1·min-1，提示患者腦組織處于血流灌注減低的狀態，此時期盡快進行臨床干預對延緩患者病情加重至關重要。本研究中灌注正常組CBF值平均為（32.32±9.95）mL·100 g-1·min-1，與高培毅等[17]用東芝CT灌注測得正常人腦白質平均CBF值為（33.90±5.03）mL·100 g-1·min-1基本一致，提示本研究中CCH組的所得灌注參數可靠，可以為臨床診斷CCH提供一定的參考。

本組臨床擬診CCH的266例患者CTP結果顯示，184例出現具有統計學意義的明顯低灌注區，顯示CCH的功能影像學證據，通常表現為CBF降低、CBV正常或減低，TTP、DT延長。CBF降低表明有缺血性低灌注狀態的存在，TTP、DT延長與側支循環形成或血流減慢有關，CBV是腦血管自動調節機制的反映[18]；CCH患者可長期保持CBV無明顯異常，但在大血管嚴重狹窄的時候表現出明顯下降，提示腦組織血流灌注失代償。本研究還發現CCH患者腦組織灌注不足區域主要以前循環為主，尤其是額葉、深部白質區域，其CBF下降、TTP延長最明顯，這可能跟CCH患者認知障礙的發生發展相關，有待進一步深入研究。

表4 logistic回歸分析結果

3.3 CCH與腦供血動脈狹窄程度的關系 目前的研究認為，CCH最常見的原因是腦供血動脈的狹窄或閉塞[9]。本研究中，184例灌注不足組血管狹窄程度分級顯示，輕度狹窄24例，中度狹窄47例，重度狹窄65例及閉塞48例；82例灌注正常組血管狹窄程度分級顯示，輕度狹窄54例，中度狹窄21例，重度狹窄5例及閉塞2例。統計結果顯示2組患者間血管狹窄程度差異有統計學意義，表明腦供血動脈狹窄程度與CCH的發生存在著密切的聯系。本組資料顯示，當腦供血動脈發生重度狹窄或閉塞時，CCH的發生率高達94.2%。血管重度狹窄或閉塞發生時，伴有與之對應腦供血區CBF的相應減低，且CCH組CBF值明顯低于非CCH組。而腦供血動脈輕度狹窄的患者，可以通過腦循環儲備力維持腦血流灌注，而不出現灌注減低。極少數腦供血動脈重度狹窄或者閉塞患者灌注反而較對側增加，灌注參數表現為CBV、CBF較對側增高，TTP、DT較對側延長，考慮為側枝循環形成充分而導致的過度灌注；因此，對于此類患者僅用CTA評估其血管狹窄程度就有失偏頗，利用CTP評估腦血流灌注實際情況顯得尤為重要，將兩者結合起來將更有助于CCH患者病情評估和治療決策。

3.4 CCH相關臨床危險因素 本組資料分析結果顯示，吸煙對CCH的影響最大，其OR為3.830。LI等[19]研究尼古丁對CCH影響情況，發現長期暴露在尼古丁下的大鼠與對照組大鼠相比較，與其大腦皮質梗死體積及神經功能受損呈正相關。在眾多研究中[20-21]，尼古丁均被提出可顯著提高心腦血管病變的發生率，因為吸煙會改變氧化劑和抗氧化劑的平衡，從而加速動脈粥樣硬化，造成慢性腦血管損傷。此外，SONG等[22]提出高血脂可以造成CCH，且CCH是血管性癡呆的重要因素。本研究結果也提示高血脂為CCH是重要的影響因素，其OR為3.575，高血脂作為動脈粥樣硬化的必要因素，較容易造成血管狹窄，血液流速減慢，從而形成CCH。另外，2組之間糖尿病、飲酒例數在χ2檢驗時差異有統計學意義，但在多因素logistic分析時差異無統計學意義，提示糖尿病和飲酒是CCH的潛在危險因素，需要今后進一步擴大樣本量進行驗證。

3.5 不足之處 由于CTP對CCH的判斷需要以對側大腦半球鏡像區作為參考，在兩側灌注參數差異不明顯時CCH現象容易被忽略。

綜上所述，多模態CT不僅可以顯示腦血管狹窄程度，還可以直觀和定量反映CCH患者腦組織血流灌注情況，明確腦缺血具體部位并判斷灌注不足的嚴重程度及側枝循環的代償情況，為臨床診斷CCH以及積極預防病情進展提供了客觀的影像學佐證。本研究結果顯示吸煙、高血脂是CCH的危險因素，為防治CCH提供一定參考。