肝細胞癌(HCC)肺轉移切除術(PME)的預后影響因素分析

周愷乾 孫云帆 楊欣榮 王 征 周 儉 樊 嘉

(復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤外科 上海 200032)

在中國,原發性肝癌的死亡率位居所有癌種的第4位[1]。轉移復發是肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)死亡率居高不下的主要原因。肝內復發病灶有機會通過再次手術切除、肝移植、射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融和放射治療等方式得到控制,然而對于肝外轉移灶,仍然缺少明確的治療手段。一旦發現肝外轉移,患者的中位生存時間僅剩8.1個月左右[2]。靶向藥物作為晚期肝癌的推薦治療方案,給肝外轉移患者帶來的生存獲益也十分有限[3]。

根治性肝癌切除術后,肝外轉移的發生率在13.5%～36.7%[4-5]。在所有肝外轉移中,最常見的轉移器官是肺(38.4%),其次是骨(32.6%)和淋巴結(24.6%)[6]。對于肺轉移的患者,通常不建議手術切除,僅進行姑息治療和對癥支持治療。盡管有少數研究報道肺轉移癌切除術(pulmonary metastasectomy,PME)能夠延長特定亞群的肝癌患者總體生存時間[7-10],但是這些研究多為案例報告,例數少,未能闡明PME的指征、療效及預后影響因素,因此難以指導臨床肝癌肺轉移精準治療。本研究旨在探討切除異時性肺轉移肝癌患者的預后及其影響因素,以期篩選出能夠從中獲益的人群,為今后的臨床決策提供一定的依據。

資料和方法

實驗設計對2007年10月至2017年3月間在復旦大學附屬中山醫院既接受肝癌切除術又接受肺癌切除術的患者進行回顧性分析。納入標準:(1)原發肝癌切除為根治性切除,切除時無肝外轉移和肉眼癌栓;(2) PME為異時性切除,切除時未出現肝肺以外的器官轉移,無縱隔淋巴結轉移;(3) PME時未出現肝內轉移或肝內轉移經綜合治療后控制良好;(4)原發肝癌和肺轉移瘤的組織成分經病理證實為HCC。本研究得到中山醫院倫理委員會批準。

手術與隨訪患者接受根治性肝癌切除后,根據醫療組評估和個人意愿可接受輔助性經皮肝動脈化療栓塞(transhepatic arterial chemotherapy and embolization,TACE)治療。患者術后平均每3個月復查一次甲胎蛋白和超聲,如有必要則進行磁共振和/或超聲造影,平均每半年復查一次胸片,發現可疑病灶則進行胸部CT檢查。若發現肝內復發,通過再切除、肝移植、RFA和TACE等多種方式進行綜合治療。若發現肺轉移,經PET/CT等影像學檢查排除其他器官轉移后,進行手術切除。首選手術方式是肺楔形切除術,轉移灶位于肺實質深處時則進行肺葉切除術,不常規進行淋巴結清掃。在入組病例中有7例接受縱隔淋巴結清掃,術后病理均為陰性。

觀察指標主要終點事件是死亡,指標是“肺切除術后總體生存時間”,定義為從首次PME至患者死亡或者末次隨訪的時間間隔。次要終點事件是復發轉移,肝癌切除術后復發轉移的指標是“無瘤間隔時間(disease-free interval,DFI)”,定義為原發肝癌切除術至首次確診肝癌復發的時間間隔;PME后復發轉移的指標是“肺切除術后無瘤生存時間”,定義為首次PME至術后首次確診腫瘤復發轉移或死亡或末次隨訪的時間間隔。

結 果

PME前基線特征根據本院肝外科隨訪信息庫,在2007年10月至2017年3月期間接受根治性肝切除術的患者中,347例有肺轉移記錄,其中63例于本院行PME。共有42例患者符合入組標準,38例男性,4例女性,行肺切除時的平均年齡為(53.2±11.7)歲(表1)。原發肝癌的平均數量為(1.8±1.6)個,平均大小為(7.6±3.9) cm,肺轉移癌的平均數量為(1.4±0.8)個,平均大小為(2.5±2.0) cm。肝切除術前和肺切除術前甲胎蛋白的中位數分別為348.5(14.5,3 473.5) ng/mL和47.7(4.9,208.1) ng/mL。PME前有2例患者曾接受肺轉移瘤局部治療,其中1例為RFA,另1例為支氣管動脈化療栓塞。肝切除術后有18例患者出現肝內復發,復發病灶經過肝移植(1例)、手術切除(6例)、RFA(4例)和TACE(7例)等方式綜合治療后均控制良好。肝切除術后的中位DFI為13.6 (5.8～35.4)個月。

AFP:Alpha-fetoprotein;HBsAg:Hepatitis B surface antigen;DFI:Disease-free interval;TACE:Transhepatic arterial chemotherapy and embolization.aAFP data was missing in 4 cases before pulmonary metastasectomy (PME).

PME后復發和生存情況42例患者接受肺轉移癌切除術后無圍手術期死亡,術后中位隨訪時間39.4個月(29.8～49.0個月)。截至末次隨訪,累計死亡19例,復發轉移29例,存活且無復發轉移12例。PME后的1年、2年、3年和5年總體生存率分別為88.0%、60.5%、55.3%和33.2%。根據PME后復發轉移最先出現的部位進行分類:肝內復發17例,肝外轉移11例,其中肺轉移7例,腦轉移2例,淋巴結1例,骨轉移1例,腹腔轉移1例。肺切除后的1年、2年、3年和5年無瘤生存率分別為56.6%、39.0%、27.9%和18.6%。術后再次出現肺轉移的患者共有12例(28.6%,12/42),其中7例為單純肺轉移,另外5例患者伴有肝內復發,針對二次肺轉移病灶的治療方式包括手術切除、RFA、放射治療、經皮支氣管動脈放療栓塞和PD1藥物治療。接受(4例)和未接受(8例)二次肺轉移手術切除的患者,他們二次肺轉移后的2年生存率分別為77.8%±19.6%和25.7%±17.4%。

PME后生存的影響因素單因素分析提示(表2),肺切除術后總體生存的危險因素有DFI<12個月(P=0.009)、肺轉移瘤累及兩個肺葉(P=0.038)和雙側肺(P<0.001);肺切除術后無瘤生存的危險因素有DFI<12個月(P=0.043)和HBsAg陽性(P=0.007)。雖然受限于病例數量未能達到統計學意義,但是原發肝癌數量≥2個(P=0.054)和最大值徑>5 cm (P=0.080)仍有可能分別是PME總體生存和無瘤生存的潛在影響因素。對有多個肺轉移瘤的患者進行亞組分析,是否累及一個以上肺葉和是否累及雙側肺對生存的差異均無統計學意義。多因素分析提示,DFI<12個月(HR=4.50,95%CI:1.45～13.95,P=0.009)和肺轉移瘤累及雙側肺(HR=24.83,95%CI:1.54～399.77,P=0.023)是總體生存的獨立危險因素;DFI<12個月(HR=2.22,95%CI:1.03～4.79,P=0.042)和HBsAg陽性(HR=4.71,95%CI:1.40～15.85,P=0.012)是無瘤生存的獨立危險因素。

討 論

手術切除是根治性治療HCC的主要手段。即使接受根治性肝癌切除術,患者的5年復發率仍高達72.7%[11]。隨著肝癌綜合治療的理念和手段日益進步,針對肝內復發灶的治療策略不斷完善,肝移植、復發再切除和局部治療等方法,有效延長了患者的長期生存[12-18]。然而,如何治療肝外轉移瘤,甚至是否應該進行外科干預,仍存在很大的爭議,肝外轉移依然是HCC患者獲得長期生存的主要障礙。肺是最常發生肝癌轉移的器官,關于PME的研究多見于案例報道,但其預后價值仍不明確。有些患者切除肺轉移灶后能夠長期生存[19-20],而對于另一些患者,手術獲益非常有限。為了更好地篩選出適合PME的HCC患者,本研究對42例肝癌切除術后因肺轉移行肺癌切除術的病例進行回顧性分析。研究發現,PME后HCC患者的2年和5年總體生存率分別為60.5%和33.2%,無瘤生存率分別為39.0%和18.6%,DFI<12個月和雙側肺轉移是肺切除術后總體生存的獨立危險因素,DFI<12個月和HBsAg陽性是無瘤生存的獨立危險因素。

表2 42例肝癌肺轉移切除患者臨床病理特征的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of OS and DFS in 42 HCC patients underwent PME

AFP:Alpha-fetoprotein;HBsAg:Hepatitis B surface antigen;NA:Not available;DFI:Disease-free interval;VAST:Video-assisted thoracoscopic surgery.aAFP data was missing in 4 cases before PME.

目前,判斷PME可行性的主要依據有原發腫瘤可控制、肺轉移瘤可全部切除、沒有肺外轉移以及沒有更好的治療方式[21]。基于國際肺轉移瘤切除登記信息的研究提示,肺轉移瘤數量越少,出現得越晚,肺切除術后的存活時間越長[22-23]。HCC肺轉移瘤切除的相關研究較少,因而也常采用上述指標進行手術評估。DFI是較為公認的預后指標,然而其定義在各項研究中并不一致。有研究將DFI的起點定義為,針對原發腫瘤的末次治療[24],如此定義可以納入更多的病例,比如僅接受局部治療的非切除病例,但是不能保證實現根治性治療;有研究將DFI的終點定義為肺轉移出現的時間[25],常見于聯合多癌種的肺轉移病例(如腸癌肺轉、肉瘤肺轉移、生殖細胞腫瘤肺轉移等)的病例分析。在本研究中,DFI遵循無瘤(disease free)的原意,定義為原發肝癌根治性切除至任何部位確診復發轉移的時間間隔[26]。本研究發現,DFI<12個月同時是PME后總體生存和無瘤生存的獨立危險因素,這一點和多數研究一致[27-28]。個別研究認為肝內復發先于肺轉移出現,是肺切除術后總體生存和無瘤生存的危險因素[26]。在本研究中,肺切除術前是否出現肝內復發和預后無關。因此,在肝內復發腫瘤控制良好的情況下,影響肝癌肺轉移切除術預后的是肝癌復發轉移的時間早晚,而不是首發部位。

本研究未能證實肺轉移瘤數量和大小的預后價值,卻發現了肺轉移瘤累及范圍和長期生存密切相關。轉移瘤累及兩個肺葉和累及雙側肺都是總體生存的危險因素,其中累及雙側肺是獨立危險因素。雖然累及單個肺葉的患者接受肺切除術的效果更優,但是對于多發轉移癌來說,無論局限于一個肺葉還是累及兩個肺葉,其預后并無差異。在一些個案報道中,出現雙側肺轉移的患者也可獲得長期生存[9,29-30],根據Nakagawa等[31]、Kuo等[32]和本研究的結果,仍然不建議累及雙側肺的患者接受PME。一項樣本量為11 950例的研究表明[33]HBV陽性HCC患者的術后復發率顯著高于未感染肝炎病毒的患者,Kwon等[34]的研究發現HBV感染是PME后的獨立預后因素。在本研究中,HBsAg陽性也是PME后無瘤生存的危險因素。

有研究報道PME前甲胎蛋白水平較高是預后的危險因素,所選取的閾值包括100 ng/mL[32,35]、400 ng/mL[36-37]和500 ng/mL[38],然而本研究沒有發現甲胎蛋白水平和預后之間的相關性。也有研究認為,PME后甲胎蛋白的預測價值較術前更高[35],在本研究中,術后甲胎蛋白的檢測時間不一致且缺失數據較多,因此未納入該指標。

考慮到腫瘤內在的生物學特性可能會影響肺切除術后的長期生存[39-40],而且在其他同類研究中原發腫瘤的信息通常缺失,因此本研究將資料完整的肝癌原發灶特征也納入分析。盡管統計學上沒有顯著性差異,本研究仍提出了原發肝癌的數量和直徑分別有影響PME后總體生存和無瘤生存的可能性,這種可能性還有待更大樣本量研究的證實。

根據本研究的結果,胸腔鏡和開胸手術治療肺轉移瘤的預后相似,楔形切除和肺葉切除的預后也沒有差異。從減小創傷和保存肺功能的角度考慮,應鼓勵進行胸腔鏡下肺楔形切除術。本研究提示,PME后有28.6%的患者再次出現肺轉移,接受二次PME患者的2年生存率為77.8%,而未接受二次PME的僅為25.7%,因此二次PME仍然可以使患者獲益。首次PME采用微創和楔形切除的方式,也為施行二次PME創造了有利條件。

盡管本研究對篩選適合行PME的肝癌轉移患者有提示性價值,但是仍存在不足。首先,回顧性研究本質不可避免地存在偏倚,有可能會影響結果;其次,本研究樣本量較少,可能掩蓋了潛在的預后指標;最后,本研究并非比較性研究,證據等級較低。

本研究提示DFI長和累及單側單個肺葉能夠給接受PME的HCC患者帶來更大的生存獲益,而對于DFI短和HBsAg陽性的患者有必要密切隨訪,以便及時發現再發病灶并進行綜合處治。本研究初步提示,除了無肝內復發或者肝內復發控制良好,能夠完整切除轉移灶,肝癌術后異時性PME的潛在手術指征還應包括DFI≥12個月和肺轉移瘤局限于單個肝段。為了進一步探索驗證肝癌肺轉移切除術的適應證,未來更大樣本量的比較性研究仍然十分必要。