巴氏與巴貝之爭
——誰是宮頸涂片的發明人

胡佐鴻

在人類對癌的征戰中，宮頸癌是一典范[1]。從宮頸細胞學涂片的早期篩查到液基細胞學的發明[2]；從對宮頸癌罪魁人乳頭瘤病毒的發現再到宮頸癌致病機制E6/E7的深入研究[3-4]；從宮頸癌二價疫苗研發至四價、九價疫苗出現再到被大眾逐漸接受和普遍接種，伴隨新技術不斷研發[5]，宮頸癌可能成為第一個被人類征服的惡性腫瘤[6]。人類對宮頸癌的征服史肇始于宮頸陰道細胞學涂片檢測的發明，對大多數人而言，此方法是源于希臘裔學者喬治·巴巴尼可拉烏(George N.Papanikolaou,1883年～1962年)，即細胞學界大名鼎鼎的巴氏，宮頸涂片故也稱為巴氏涂片，巴氏也榮膺細胞學之父[7-14]，見圖1。但是，在細胞學的歷史文獻中，關于宮頸涂片發明桂冠的歸屬卻一直存在爭議，這涉及與巴氏同時代的羅馬尼亞學者奧雷爾·巴貝[8](Aurel A.Babes,1886年～1962年)，見圖2。他與巴氏幾乎是在同一時間發明了宮頸陰道涂片檢測宮頸癌的方法。本文將簡介這兩位學者的生平及貢獻，并對宮頸涂片優先權爭議進行評述。

1 巴氏生平

圖1 Dr.George N.Papanicolaou

1883年5月13日，巴氏降生于希臘埃維亞島東臨愛琴海的Kymi小鎮。其父早期行醫，后任基米市長，母親知書達理，巴氏有兩兄一妹，排行居三。巴氏在雅典讀完中學及大學，21歲獲得雅典大學醫學學位。1907之后三年巴氏到德國深造，獲得慕尼黑動物研究院博士學位，研究論文《關于水蚤的性別決定與分化》。1910年，巴氏歸國后與Mary在雅典完婚。婚后巴氏前往摩納哥，在海洋學研究所工作一年，期間參與摩納哥王子阿爾貝一世的海洋勘探隊，研究地中海及大西洋水生生物編目直到1912年。同年，第一次巴爾干戰爭爆發，巴氏歸國在希臘醫療隊服軍役。正是在此期間他遇見許多美籍希臘人志愿者，巴氏從他們獲悉美國有令人向往的科研機會，由此做出了改變其人生的重大選擇——到美國去！

1913年10月19日，巴氏夫婦懷揣250美元踏上紐約。巴氏有幸結識了哥倫比亞大學的諾貝爾獎獲得Morgan，Morgan當時剛出版了《遺傳和性別》一書，引用了巴氏1910年的博士論文。經Morgan和Elsner推薦，巴氏與康奈爾醫學院解剖學系主任Stockard會面，獲得了解剖學助教。巴氏進入康奈爾醫學院是在1914年9月，這一年被稱為巴氏涂片檢測(Pap test)的紀元之年。

Stockard當時將巴氏的研究方向確定為豚鼠性分化相關的X及Y染色體分析，這需要精確測定排卵。巴氏了解這些哺乳類動物是行經的，但并不明顯。一個問題在巴氏腦中浮現，陰道的分泌物是否能提示某些排卵信息。正是這一念頭改變了整個事件的進程，進而鎖定了巴氏余生的事業和傳奇，診斷細胞學由此開始孕育。巴氏發現了豚鼠陰道分泌物上皮細胞特征性的周期模式，由此能揭示排卵時間。這些在豚鼠觀察到的上皮細胞改變是否也同樣發生在人體呢？巴氏定期從其妻子提取陰道液標本研究了21年，由此巴氏有機會觀察從女性生育期直到絕經期一生的陰道細胞變化。正是通過這一特殊病例，巴氏觀察并描述了正常生理的陰道細胞形態學。巴氏夫人是巴氏的第一個人體研究對象，是巴氏建立正常宮頸細胞學的重要源泉。巴氏曾經這樣介紹她——“我的妻子我的犧牲品”。1925年，巴氏開始觀察志愿者女性陰道液標本，毫無疑問，遇見從宮頸癌脫落的異常上皮細胞將不可避免，他描述這一事件為“我科學生涯中最激動人心的時刻之一”。

1928年1月，美國密歇根州巴特克里市，在第三次優生會議上，巴氏[15]做了具有里程碑意義的報告《癌診斷的新方法》。但并沒有受到重視，并認為相對于活檢來說也是不必要的。巴氏或許備受打擊，此后10年他沒有再專心于這一研究。1939年，Stockard去逝，繼任者Hinsey重讀了巴氏的論文，建議他重啟上述研究并推薦了婦科醫生Traut與巴氏合作6年，分析了紐約醫院所有的宮頸陰道液標本[16]。1941年巴氏與Traut在《美國婦產科雜志》共同發表了經典論文《陰道涂片在子宮癌中的診斷價值》[17]，1943年出版專著《陰道涂片診斷子宮癌》。1954年，出版了另一部巨著《脫落細胞學圖譜》。1941年以后，巴氏引起了醫學界的重視，經過多年實踐得到承認，1954年美國癌癥協會主席Cameron將陰道涂片命名為巴氏涂片。

1961巴氏離開紐約到邁阿密癌癥研究所擔任領導職位，三月后，1962年2月19日巴氏因心肌梗死去世，終年79歲。為紀念巴氏，邁阿密癌癥研究所更名為巴氏癌癥研究所。巴氏獲得過許多獎，如1950年拉斯克獎。巴氏的座右銘是：我的理想既非富足也非舒適，而是工作、行動和創造，做一個高尚的人，堅強的人。

2 巴貝生平

圖2 Dr.Aurel A.Babes

奧雷爾·巴貝[18-21](Aurel A. Babes)1886年生于羅馬尼亞首都布加勒斯特。巴貝出生科學世家，祖父是一名法官，父親是布加勒斯特大學病理及細菌學院化學系主任。巴貝的叔父Victor Babes是現代微生物學的奠基人之一，巴貝蟲病(babesiosis)及病原體——巴貝蟲(Babesia)皆以他命名。

中學畢業后，19歲的巴貝進入布加勒斯特大學醫學院，1915年獲得博士學位，其497頁的博士論文《腦脊液臨床及實驗研究》分獲醫學系Hillel獎及羅馬尼亞學會Lazar獎。1919年～1922年, 巴貝專于病理學研究。1921年被任命為由Daniel教授領銜的Coltea醫院的臨床婦科助教，由此開啟了與Daniel的科學合作，最終孕育了通過細胞學診斷宮頸癌的首次報道。1927年1月23日及 4月5日，巴貝和其研究室負責人Daniel在加勒斯特婦科協會的兩次會議上首次報告了用陰道涂片診斷宮頸癌的發現。第一篇報告提出陰道涂片診斷宮頸癌可能性，第二篇報告明確肯定了這一方法。兩篇摘要隨后發表在協會會議記錄上。1928年4月11日，巴貝在LaPresseMédicale發表了完整論文《涂片診斷子宮頸癌》[22]。巴貝方法獲得了意大利婦科醫生Viana教授的及時跟進，同年11月，Viana發表論文《涂片早期診斷子宮癌》[23]。

1930年，巴貝與婦科醫生Lucia Serbanescu(Lucia Babes)結婚，他們沒有生育孩子，收養一個女兒，其侄女形容巴貝是一個紳士，性格內向。1941年退休后巴貝作為羅馬尼亞抗癌協會癌癥診斷治療中心主任繼續工作直到1948年。之后巴貝在內分泌學院作為病理學研究員繼續工作直到1961年12月31日逝世，終年76歲。巴貝科學研究涉獵廣泛，著有近300篇論文和書籍，大多用羅馬尼亞文和法文發表出版。巴貝是許多學術團體的委員(如倫敦皇家癌癥協會)，也是羅馬尼亞醫學界的杰出代表之一。

3 巴氏與巴貝之爭

3.1 重新發現巴貝

巴氏涂片、巴氏染色、巴氏分級、巴氏細胞，細胞學工作者尤其是老一輩的都是通過“巴氏”開始細胞學生涯的，我國細胞學先驅楊大望先生也是巴氏的學生。現代細胞學的發展從巴氏在美國康奈爾醫學院的工作開始從小溪匯成大海，巴氏之名幾乎成為宮頸細胞學代名詞。主流的觀點巴氏無疑是宮頸涂片的發明人，現代細胞學之父。而與巴氏同時代的巴貝似乎被遺忘了，其原因一方面是因為巴貝1927年最初的報道是以其本國語言發表，1928年的重要論文也發表在法語文獻，未能與英語國家科學界很好交流；另一方面，也是最重要的是巴貝上述文章發表后，除了1931年在一篇文章中簡要提及宮頸細胞學，便再沒有重返細胞學領域。與之相反，巴氏的工作沒有中斷，雖然1928年之后沉寂十年，但在1941年《美國婦產科雜志》發表經典論文之后，巴氏發表出版了大量的宮頸細胞學論文和書籍，這一工作一直持續到生命最后一刻。

巴貝去世后，當巴貝在細胞學界被重新發現時，宮頸涂片優先權之爭便開始了。因為巴貝最初發表細胞涂片診斷宮頸癌的兩篇報道是在1927年之初，而巴氏相同的報道是在1928年1月，顯然巴貝早于巴氏。巴貝去世后，其妻子Lucia Babes從沒有放棄捍衛巴貝的優先權，在1963年及1964年分別用法語及羅馬尼亞語發表的兩篇文獻中，她強調最先由Daniel 和巴貝提出的宮頸涂片診斷宮頸癌從沒有在之前的文獻中被提及，而這一榮譽應該歸于其最初的提出者[19]。之后，文獻中出現了一些文章提及巴貝。Douglass[22]于1967將巴貝用法語發表的經典文獻“Diagnostic du cancer ducol utérin parles frottis”全文翻譯為英文在ActaCytol發表。于是在文獻中相對于廣泛使用的巴氏涂片(Pap smear)術語，也零星出現了巴貝涂片(Bab smear)[19]、巴貝-巴氏涂片(Babes-Papanicolaou smear)[24]、巴貝方法(Babes method)[25]的說法，在羅馬尼亞也稱之為巴貝-巴氏方法(Babes-Papanicolaou method)[18]。

3.2 各方的態度

在20世紀60年代早期，《美國細胞學報雜志》曾向羅馬尼亞國家癌癥研究所詢問巴貝，遺憾當時巴貝已過世。1964年，在巴氏與巴貝去世兩年后，Wied教授[25]在ActaCytol上撰寫社論《巴氏涂片還是巴貝方法》，客觀簡介了兩位學者的貢獻，在文末寫到“發明宮頸涂片的榮譽歸功于誰，醫學史是最終的裁判”。Wied教授的述而不作，在這一優先權之爭中沒有偏袒任何一方。此原則在后來大多數的關于宮頸涂片的歷史敘述中得以體現[26]，即在重點介紹巴氏貢獻的同時，簡單提及巴貝的工作。

羅馬尼亞不會忘記巴貝，如羅馬尼亞學者Virej和Vasiliu[24]在一篇題為《宮頸癌的細胞學診斷：從巴貝-巴氏涂片到TBS》的社論中寫道“很少有學者知曉通過宮頸陰道涂片發現宮頸癌這一方法起源的真相，幾乎沒有學者承認羅馬尼亞的優先權，巴氏和Traut仍然被認為是這一方法之發明人，即使巴貝和Daniel最先發表了這一方法”。羅馬尼亞學者Tasca等[19]也認為榮譽應歸于巴貝，但巴貝幾乎被遺忘了。并且由這一事件感慨歷史的變換，命運的無常——“事件其實可能按照不同的途徑發展，如果那樣的話，我們將可能都熟悉的是巴貝涂片而不是巴氏涂片”。

希臘以巴氏為榮，巴氏頭像印在了希臘貨幣(10 000德拉克馬)上[11]，1983年5月15日，在巴氏故鄉Kymi舉行了由政府、軍界、教會參與的紀念巴氏誕生100周年的隆重活動[8]。希臘學者的觀點顯然不同于羅馬尼亞學者，比較有代表性的是雅典海軍醫院細胞學專家Diamantis、Magiorkinis及雅典大學醫學史專家Androutsos[27-28]2009年的文章，他們完全否認巴貝的優先權，認為巴貝方法與巴氏涂片在標本取材、固定染色及報告模式上迥然不同，宮頸涂片的確是巴氏的發明，榮譽應歸功巴氏而非巴貝。

巴氏獲得了5次諾貝爾獎提名，雖當之無愧，但均失之交臂。巴氏無緣諾貝爾獎的原因一種說法是，1959年巴氏離諾貝爾獎非常接近，遺憾的是巴氏的支持者諾貝爾獎委員會成員瑞典卡羅林斯卡學院婦產科教授Axel Westman去世，巴氏在最后表決失去優勢[29]。另一種說法是諾貝爾獎委員會授權斯德哥爾摩癌癥研究所的Santesson教授深入調研了巴氏的工作，發現巴貝的貢獻從沒有被巴氏引用，從而拒絕了巴氏的授獎[20， 30]。

3.3 爭論焦點

如果按照學術界遵循的是誰先發表誰擁有發現權的原則，巴貝文章發表時間早于巴氏，巴貝毫無爭議應擁有宮頸涂片發明的優先權，即使巴氏的工作獨立于巴貝，即使兩者的工作幾乎是在同一時期開展。很多證據表明巴貝了解巴氏取得的舉世聞名的成就，而對其自身工作未獲得認可無怨無恨。至于巴氏是否了解巴貝的工作是一個有趣的問題，一般的說法是巴氏并不知道，但Koprowska等[31]提到巴氏知曉巴貝細胞學診斷宮頸癌文章的存在。1962年2月16日星期五，Naylor[8]在邁阿密大學醫學圖書館找到了巴貝1928年的那篇文章，并簡要告訴了巴氏，巴氏并沒有暗示知道巴貝文章的存在，當時巴氏有事在身，Naylor決定在星期一交付文章與巴氏，不幸巴氏于星期一去世。

希臘學者Diamantis等[27-28]捍衛巴氏的策略是從標本取材、固定染色及報告模式等比較巴貝與巴氏的方法，發現兩者完全不同，進而徹底否認巴貝優先權。首先，細胞學在發展，巴貝與巴氏方法的不同并不能否認前者就不是細胞學。通過比較，我們發現巴貝仍然有較巴氏更接近于現代宮頸細胞學之處。從取材上看，巴氏采用玻璃吸管，通過另一端的橡膠球吸取陰道液；巴貝采用一根鉑環先輕壓然后用力摩擦病灶，刮取標本，取材之前先用干紗布擦拭宮頸。可見，巴氏取材是脫落細胞，包含較多退變細胞及更多不具有診斷意義的炎細胞，這一取材方法后來被Ayre[32]發明的宮頸刮板廣泛取代，現代液基細胞學中使用的是宮頸細胞刷，Ayre宮頸刮板和宮頸細胞刷都是宮頸的直接取材，這與巴貝方法是一脈相承的[20]。巴氏涂片用95%酒精濕固定、巴氏染色；巴貝涂片空氣干燥、甲醇固定、吉姆薩染色。在濕固定、染色方面巴氏優于巴貝，但巴貝所用的甲醇仍然是現代液基細胞學細胞保存液的主要成分之一，而巴氏染色雖然是宮頸涂片的經典最佳染色方法，但在現代細胞學也還有其他染色在使用，如HE 染色、Romanowksy染色或 Diff-Quik染色等[33]。因此，不能因為巴貝的染色不同或不如巴氏染色就否認巴貝方法。巴氏創立了巴氏分級(數字化的1級～5級)[24]，而按Diamantis等反駁的，巴貝采用的卻是當時組織學和病理學的已知術語。但巴氏分級現已被宮頸TBS報告系統取代，而TBS采取的正是與組織病理學統一的描述性術語[34]，在這一點上，巴貝并沒有落后。巴貝提出了宮頸癌前病變及早期浸潤癌的概念，對宮頸癌細胞改變的描述非常完整，以至于在四十年以后Douglass[22]迻譯巴貝1928年經典論文時仍然覺得其無需改進。

早在巴貝及巴氏之前雖有一些宮頸癌細胞的形態描述[35]，但巴貝1928年發表在著名期刊上的經典論文更接近現代意義上的論著，而巴氏1828年的報告《癌診斷的新方法》，現在讀來更像一篇科普。巴氏與巴貝最本質的區別也是巴氏最重要的貢獻其實是在于其持續的細胞學研究并推動了宮頸癌大規模人群篩查[36]，從而顯著降低了宮頸癌發病率和死亡率，促進了現代細胞病理學的誕生和發展，這一榮譽其實遠大于所謂宮頸涂片優先權。

4 默頓科學社會學思想的分析

默頓[37]提出了科學中多重發現模式的假說，認為它是一種占主導地位的模式，而單一發現也即科學史中僅做過一次的發現才是附屬現象。說得更嚴厲一些，這種假說認為所有科學發現，包括那些表面上像是單一發現的發現在內，大體上都是多重發現。因此，巴氏與巴貝幾乎同時發現宮頸涂片診斷宮頸癌就并非是一件難以理解的罕見事件。多重發現常常導致優先權之爭，默頓說：“科學的歷史常常被關于優先權的爭論打斷，這些爭論絕不是什么科學上罕見的例外情況。”

默頓深入探討科學家爭奪優先權的原因，他認為把優先權的論戰說成在很大程度上是科學自身體制規范的結果，則更加接近事實。正是這些規范對科學家施加壓力，要他們去維護他們的權利，同時科學制度發展的獎勵系統(如以發明者的名字命名其發現)又進一步加強了對獨創性的強調。這一因素在巴氏與巴貝之爭中并不明顯，因為巴氏似乎并不知曉巴貝的工作，而巴貝似乎認可了既成事實。每一個國家都有民族自豪感，新發現不僅增加發現者個人的榮譽，也增加一個民族的榮譽。由此可見，科學制度的驅使外加心理和民族國家方面的原因才是爭奪優先權的真正原因。巴氏與巴貝生活在同一時代，但所處位置被大西洋分割，他們的優先權之爭其實并沒有發生在兩位學者在世之際，而是發生在他們去世之后，尤其是在兩位學者分屬的希臘與羅馬尼亞學者之間，可見民族性因素在其中所占的份量 。

默頓首次用“馬太效應”來描述對科學成果榮譽的不平等分配，對已有相當聲譽的科學家做出的貢獻給予的榮譽越來越多，而對于那些還沒有出名的科學家則不肯承認他們的成績。在巴氏與巴貝關于宮頸涂片優先權之爭中，馬太效應顯著，由于巴氏在細胞學上的卓越貢獻，熟知巴氏大名的人遠大于巴貝，巴氏實驗室曾有56個國家的婦科及細胞醫生來學習[38]。“巴氏涂片”的命名事實上已經無法更改，即使羅馬尼亞仍然稱之為“巴貝-巴氏方法”。

5 結語

巴貝與巴氏在同一時期各自獨立發明了陰道涂片用于發現宮頸癌，但巴貝擁有宮頸陰道涂片的優先權。而巴氏是現代細胞學的創始人，促進了宮頸癌大規模人群篩查，當之無愧是現代細胞學之父。