成本-收益視角下的腫瘤治療決策*

呂東來 陸 林 桑秋菊

近年來隨著發病率和死亡率的持續上升，惡性腫瘤已經成為中國人群死亡的首要原因和主要的公共健康問題。根據最新的統計數據顯示，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%[1]。而腫瘤診治的臨床決策又受到多重因素的影響，是集醫療、經濟及社會等多重問題于一身的醫療難題。隨著中國癌癥負擔總體的持續上升，如何結合現有醫療證據和衛生經濟成本權衡考量，在臨床實踐中尋求腫瘤患者的最佳醫療決策，讓更多的腫瘤患者能有臨床獲益就顯得尤為重要。

1 臨床獲益與P值

目前的抗腫瘤基礎和臨床研究均進展很快，各種新藥和治療方案層出不窮，但其是否投入使用，占據幾線治療，最重要的決定卻是“P值”，而不是其單純的臨床價值。P值是統計學中的一個指標，受很多因素影響，它只能提供在特定條件下的假設是否成立，但不能衡量臨床效果的大小或結果的重要性，美國統計協會也建議臨床政策不應簡單基于P值是否超過特定閾值來做出重大政策決策[2]。然而，目前各類醫學雜志和主要指南卻非常強調臨床試驗結果的P值，因此制藥公司通常設計大型的臨床試驗，以增加主要結果指標中那些微小的差異能達到顯著性意義P值的可能。這樣的結論往往導致某些藥物對臨床實際的療效影響較小，但是仍以高昂的價格上市并推廣，結果這些不能給患者帶來大幅獲益的藥物或治療方案給患者個體和整個社會衛生成本帶來了極大的負擔。

腫瘤臨床治療的最終目標只有兩個：提高總生存期和改善生存質量，兩者至少應達到一點。然而值得注意的是，在過去10年中只有大約50%的抗癌藥物可以改善總生存期，大約10%的治療方案可以改善生存質量[3]。以舒尼替尼為例，該藥物于2010年獲批用于不可切除晚期胰腺神經內分泌腫瘤的二線治療，但此后多年的大樣本隨訪中，其無論是總生存期還是生存質量都未見延長或改善[4]。所以，目前多國臨床腫瘤學家已經開始注意到這個問題，對臨床試驗的結果開始更加強調總生存期及生存質量的陽性結果，而對無進展生存時間或藥物反應率這些次級觀察指標則降低證據等級，并更加注重治療方案的毒副反應。對此，歐美的腫瘤內科學會分別設計了各學會的臨床試驗結果受益量表，以避開簡單的來源于雜志或壁報內容的結果解讀，明確新的治療藥物或方案是否具備真正的臨床使用價值[5]。實際上以此類量表來衡量目前的多個大型臨床試驗，最終符合臨床受益標準的只占所有試驗的1/3[6]。而國內目前還缺乏類似的工作，這就容易導致臨床醫生過于追求各種臨床試驗結果中的單一指標，比如只注意到P值是否達標或者只關注到次要指標是否陽性，即便是一些已經被指南推薦的藥物或方案是否真的為患者帶來生存時間或生存質量的提升，還要我們具體到不同情況下多加思考。畢竟腫瘤診治技術突飛猛進發展的同時，隨之而來的也有高昂價格帶來的醫療成本快速提升，這些新興的治療手段還是應進行更嚴格的解讀，并在衛生經濟學的考量下應用，這樣才能為更多的患者帶來健康效益的提升和良好社會經濟效益的平衡。接下來，筆者也會應用一些實例從成本-收益而不是簡單的P值角度來分析目前腫瘤治療決策中的一些選擇以及意義。

2 輔助治療的療程問題

曲妥珠單抗是第一個上市的重組人源化抗人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)單克隆抗體，在多年的臨床實踐中，已經證明了其用于乳腺癌輔助治療時，可以改善HER2陽性乳腺癌患者的生存。并且從國內藥物經濟學評價來看，它與化療聯用進行輔助治療依然屬于優選方案[7]。但即使降價之后，曲妥珠單抗的藥物費用仍然相對昂貴，目前輔助1年療程費用約為95 000元，對患者、社會造成較大的經濟負擔。那么降低衛生成本的方法主要有兩個：(1)藥物繼續降價或使用曲妥珠單抗的仿制藥。對于曲妥珠單抗價格的繼續下調不能寄希望于企業的“良心發現”，畢竟贏利是藥企的終極目的。而這類藥物的國內仿制藥雖已在加緊研發，但仍未上市，后續即使投入市場并鋪開使用仍需要一定周期，而且按照現有指南用藥方案，大約也只會讓成本降低20%～30%。(2)調整曲妥珠單抗的用藥時間。目前，曲妥珠單抗的輔助治療時間主要是由HERA試驗確定的，其結論是2年的治療效果并不優于1年[8]，因此目前治療指南默認1年為標準治療期。但近年來已有比較6個月療程和標準12個月療程的等效性試驗，結果表明短期療程能帶來與長期療程相似的益處，且毒性更少[9]。并且在2018年芬蘭團隊發表了一項針對2 174例患者的大型非劣效性研究(SOLD試驗)，結果表明采用9周的曲妥珠單抗方案治療與12個月標準輔助治療方案相比為非劣效差異，見圖1A，但治療成本卻降低了6倍[10]。考慮到人種的差異，我國也應盡快開展類似的臨床試驗，如果依然是非劣效性結果，則可考慮為患有HER2陽性乳腺癌的患者提供9周輔助曲妥珠單抗治療方案作為選擇，而非現有指南的12個月療程。這將極大地改善這類患者群體的藥物可及性，并降低心臟毒性的風險，同時極大地減輕衛生經濟成本的壓力。

同樣的問題，結腸癌的輔助治療是3個月還是6個月更合適？2018年完成的大樣本IDEA試驗探討了Ⅲ期結腸癌術后3個月和6個月的輔助治療是否等效的問題[11]。在納入研究的12 834例患者的對比中，兩種療程方案患者的無病生存曲線基本是重疊的，尤其是在使用更簡便易行的CapeOx方案或腫瘤非浸潤深度未達到T4期的患者中，3個月和6個月的治療產生了幾乎完全相同的結果，見圖1B。顯然，6個月的輔助療程毒性更大，費用又是3個月療程的兩倍，因此，在適當的患者群體中采用3個月的輔助療程既可提高患者生存質量，又能極大地降低患者和公共衛生機構的醫療成本。

A.SOLD試驗中2 174例乳腺癌患者曲妥珠單抗輔助治療9周與1年的總生存期對比；B.IDEA試驗中12 834例Ⅲ期結腸癌患者輔助化療3個月與6個月的無病生存時間對比

圖1不同輔助治療療程的療效

3 新型抗癌藥物的使用劑量和時間問題

很多新型抗癌藥物，尤其是靶向藥已經毫無懸念地成為抗腫瘤治療的最重要武器，且需求量日益增長。但這類新型藥物，無論進口還是國產，均價格昂貴。例如，阿比特龍是一種新型的針對轉移性難治性前列腺癌的CYP17抑制劑，可改善去勢抵抗性前列腺癌患者的生存期并延緩疾病進展。該藥物于20世紀90年代初開發，其結構簡單，制造成本低廉。但是在其Ⅰ期研究時并未確定最佳劑量[12]，后續上市后說明書中推薦的標準劑量為空腹時服用1 000mg/日。該劑量在目前國內即使經過幾輪醫保談判降價后，價格仍達到約16 500元/月，很多老年患者即使在醫保支付70%費用后仍難以負擔。有趣的是該藥的藥物動力學研究表明，其餐后給藥會增加藥物的血藥達峰濃度和血液濃度曲線下面積，說明書中建議空腹給藥也是因未評價其餐后給藥的安全性。而2018年一項臨床試驗就比較了阿比特龍餐后250mg/日和空腹1 000mg/日的療效及安全性。結果表明，無論是對前列腺特異性抗原的降低還是生存期的延長，兩種劑量的療效和毒副反應均無差別[13]。雖然該研究的樣本量未達到標準非劣效性研究的樣本量，但低劑量組給藥方法至少體現出相同的治療結果和安全性趨勢。對于現階段無力負擔阿比特龍的患者群體，可考慮推薦其在餐后低劑量使用該藥物(250mg/日)。這樣可使醫療成本降低4倍，并極大地增加這種有效藥物在我國的可及性，在降低醫療成本的同時造福更多的患者。

在免疫檢查點抑制劑的使用方面也存在著類似的問題。PD-1/PD-L1 單抗是近年來新型抗腫瘤藥物當之無愧的明星，被大量的臨床研究證明在多種實體瘤和血液腫瘤中都有良好的療效。以Nivolumab為例，目前其推薦劑量為3mg/kg，每2周一次。由于其劑型是40mg/4ml和100mg/10ml兩種，而患者的體重通常為50kg～80kg，因此一般每次的用量是150mg～240mg。但2018年歐洲腫瘤內科學會公布的一項不同劑量Nivolumab治療非小細胞肺癌的研究結果顯示，采用固定低劑量(100mg)治療與目前推薦的標準劑量之間并未展現出療效的差異[14]。這樣使用可使一個中國肺癌患者單次藥費降低4 500元～13 760元，一個月可節省9 000元～27 520元。當然更大樣本量的藥物不同劑量頭對頭研究將有助于確認這個結論。類似的情況曾經在另一個PD-1單抗明星產品Pembrolizumab中發生，Pembrolizumab對非小細胞肺癌的治療劑量曾分別推薦為10mg/kg或固定劑量200mg，而多個臨床試驗(KEYNOTE-001/002/010)后期均證明藥物劑量低至2mg/kg對于療效也沒有顯著性差異，最終Pembrolizumab在中國上市后的說明書中將其使用劑量推薦為2mg/kg，這就為國家醫療節約了大量的支出。同樣是這個藥在2019年美國臨床腫瘤學會年會上的匯報[15]中又顯示不按推薦的3周間隔使用，而在較長時間間隔內接受Pembrolizumab治療晚期非小細胞肺癌，兩者療效結果基本相當，這就提示了在非劣效情況下降低這類藥物使用頻率的可能性。

許多新型又昂貴的抗腫瘤藥物的最佳使用時間和劑量截至目前并未確定。從成本-收益的角度來分析，在非劣效或即使輕微劣效的情況下(如生存時間僅差距1個月)，使用較低劑量和較少使用頻率的方案可以節省大量醫療資金。畢竟從社會角度來看，優化癌癥治療的價值在于以最實惠的價格使更多的患者獲得臨床受益，尤其中國還是發展中國家，還有廣大較為貧窮的患者，我們的醫保資金向所有人覆蓋最先進的藥物和治療并不現實。向更多的人提供負擔得起的先進治療比向少數人提供昂貴的標準治療方案更有價值，更何況這種標準治療方案在未來看或許本就不是最佳選擇。

4 結語

還有很多的抗腫瘤診療問題值得從成本-收益的角度去探討改進，如早期腫瘤根治性治療后的隨訪時間與監測手段是否存在改進空間；高齡腫瘤患者是否并不適合按照既有腫瘤指南選擇治療方案(因為幾乎所有的大型臨床研究均會排除這類人群)；用二代測序技術測序在成本降低至可接受范圍之前是否并不應成為各醫院院內檢測并納入醫保，等等。筆者無法一一探討。醫學不但是一門科學還是一門藝術，優秀的醫者在進行臨床決策時不應忘記成本和收益這兩個衛生經濟學中的最重要指標[16]。如果僅僅照搬指南或說明書，而不結合患者實際情況與社會經濟環境對每個決策進行拿捏與權衡，將會導致極大的資源浪費。

我們應在寶貴而有限的社會醫療資源內，避免那些高成本而低收益的治療和檢測。天下沒有免費的午餐，所有的一切醫療支出都會有人買單。即使有醫保的存在而避免了患者自身負擔了過高的費用，但這些支出也將由我們全社會所有人在未來承擔。切勿忘記平衡是一種哲學思想，更是祖國醫學的一種文化傳承。我國幾千年來儒家的中庸之道，追求的是處理矛盾問題時折中調和的度，這是先賢尋求平衡思想的結晶。筆者希望腫瘤科醫生能更多地從成本-收益角度出發，改變習慣性醫療決策模式，從單因素的指南化思考轉變為多維度的平衡，從單純的追求P值變為醫學與人文的交融。