磁共振彌散加權成像評價鼻咽癌調強放療唾液腺功能損傷的研究*

劉桂超，胡學鋒，趙 海，賀小紅，郭建貴，吳海軍

(廣東省佛山市第一人民醫院：1.頭頸乳腺放療科；2.影像科 528000)

放射治療(簡稱放療)是目前鼻咽癌最有效的治療手段[1]，調強放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)是20世紀末發展起來并逐漸成熟的放射治療新技術，具有靶向適形度好，放療劑量計算快速、精確，計劃評估方便等優點。鼻咽癌IMRT治療時可以在靶區周圍正常組織得到有效保護情況下，明顯地改善腫瘤靶區的劑量覆蓋，從而可以提高鼻咽癌的局部和區域控制率。鼻咽癌放療時唾液腺通常會受到較高劑量的照射，輻射對唾液腺的損害和由此引起的唾液過少在治療過程的早期就開始出現，并可導致不同程度的口干，這會降低長期存活患者的生活質量，并給他們帶來一系列的健康問題[2-4]。雖然采用IMRT后口干的風險已有所降低，但口干癥仍然是放療最常見的并發癥之一[5-6]。

唾液腺功能損傷狀態的評價方法包括主觀評價和客觀評價。主觀評價方法為口干程度，而客觀評價方法包括唾液流速測量、唾液腺X線造影及唾液腺放射性顯像技術等。上述檢測手段都有一定的不足，唾液流速測量被認為是目前口干最有效的評價方法，但唾液的收集操作煩瑣、困難，重復性差影響了測量的準確性。唾液腺X線造影需要行涎管逆行插管，是一種具有侵襲性的檢查方法，并且操作難度大，易出現插管困難及插管后的并發癥(如涎管破裂)。唾液腺放射性顯像技術因需要注射造影劑，同樣具有一定的侵襲性，并且增加了額外的輻射。磁共振彌散加權成像技術(diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI)是一種能夠檢測水分子布朗運動，并通過測量表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)對擴散進行量化的成像技術[7]。利用可量化的ADC值評估唾液腺的功能狀況，可能較其他單純通過影像形態評估的傳統方法更準確。本研究的目的是探討DW-MRI作為一種非侵入性方法用于評價鼻咽癌患者調強放療后唾液腺功能損傷的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 入組時間為2017年2-10月，共有28例患者入組，其中男21例，女7例(男女性別比為3∶1)，年齡21～68歲，中位年齡48歲。臨床分期(AJCC第7版分期) Ⅰ期1例(3.6%)，Ⅱ期2例(7.1%)，Ⅲ期13例(46.4%)，Ⅳa期10例(35.7%)，Ⅳb期2例(7.1%)。病例納入標準：在本院初次就診的鼻咽癌患者，病理類型為未分化型非角化性癌，臨床分期(AJCC第7版分期)Ⅰ～Ⅳb期，年齡18～70歲，性別不限，預計生存期超過6個月，全身功能狀態評分(ECOG)0～2分，心肝腎功能和心電圖基本正常，無明確的放化療禁忌證。治療前填寫患者知情同意書，治療前常規行鼻咽+頸部MRI檢查進行臨床分期，并行胸部X線片、腹部超聲和全身骨掃描檢查排除遠處轉移，經濟條件允許的患者行全身或頭頸部局部PET-CT檢查輔助診斷。排除標準：患者有唾液腺相關疾病(包括唾液腺原發腫瘤或腮腺內淋巴結轉移)；患者既往有唾液腺手術史；患者既往有頭頸部放療史；患者有MRI檢查禁忌證；患者無自主行為能力；未獲得患者知情同意。

1.2治療和評價方案 局部晚期(Ⅲ期、Ⅳa期、Ⅳb期)患者放療前行2～3個周期(21 d為1個周期)誘導化療，具體方案為：多西他賽(江蘇恒瑞醫藥公司產品)60 mg/m2，第1天，靜脈滴注；順鉑(江蘇豪森藥業公司產品)80 mg/m2，第1天，靜脈滴注；氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業產品)800 mg/m2每天持續靜脈微泵給藥，共4 d。末次誘導化療結束后2～3周開始行放療，除Ⅰ期外所有患者放療第1天或第2天開始行同期化療，方案為順鉑30 mg/m2第1天，靜脈滴注，1次/周，共6個周期。全部患者放療技術均采用IMRT。按照國際輻射學單位委員會(ICRU)50號和62號報告原則進行靶區勾畫，靶區勾畫采用Varian公司的計劃系統，靶區包括鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)，頸部陽性淋巴結(GTVnd)，高危臨床靶體積(CTV1)和低危臨床靶體積(CTV2)。各靶區的計劃靶體積(PTV) 給予的處方劑量分別為:PGTVnx 70.0～71.3 Gy，PGTVnd 68.0～70.0 Gy，PTV1為62.0 Gy，PTV2為56.0 Gy，分割次數為31～33次。放療設備為Varian公司的eclipse 和23EX的直線加速器。

所有患者分別在放療前、放療第4周、放療第7周(即放療結束)，放療后3、6、12個月行MRI檢查。并在進行DW-MRI檢查的同時，按照美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)的分級評分標準對口干進行評級：0級，無口干癥狀；1級，患者感覺輕微口干，不需要湯水也能進食；2級，患者感覺中度口干，進食時經常需要湯水；3級，患者感覺嚴重口干，夜間經常需要醒來飲水。

1.3DW-MRI檢查方法 檢查前患者至少禁食1 h。使用1.5T MR系統(Achieva,PHILIPS)，先行頭頸常規軸位T1W、軸位 T2W、矢狀位 T2W、冠狀位 T2W、軸位 FS 序列掃描，然后行軸位DWI掃描，掃描范圍為腮腺上極到頜下腺下極的區域，包括整個腮腺和頜下腺。DWI掃描參數為：TE=80 ms，IR delay=260 ms，矩陣25 cm，層厚5 mm，FOV 250 mm×250 mm，NEX 2，用b=0 s/mm2和b=800 s/mm2。靜息時采集一個DWI序列，然后給予患者口含維生素C片600 mg(100 mg×6片)，囑患者在掃描過程中將維生素C含于舌面與上腭之間并盡量減少吞咽動作，每隔1 min重復1次DWI掃描，每個DWI序列的采集時間為2 min，共7次，每個DWI序列獲得了覆蓋整個腮腺或頜下腺的9個切片。DWI掃描圖像獲取時間分別為：靜息時和口含維生素C后第3、6、9、12、15、18、21分鐘。

1.4圖像分析 掃描圖像經飛利浦WorkSpace R2.6.3.1工作站處理，利用 Functiontool 軟件調節閾值去除背景噪聲，參考T2W圖像在每個DWI序列圖像上勾畫腮腺及頜下腺的感興趣區，盡可能避開下頜后靜脈和頸外動脈等大血管和腮腺導管，將全部唾液腺腺體實質包括在內，見圖1。所得數據通過逐個像素的計算，自動生成所有DWI圖像的表觀擴散系數圖。ADC值的計算公式如下：S(i)=S0×exp(-bi×ADC)，其中S(i)是在第i個b值圖像上測量的信號強度，bi是對應的b值，S0是表示b=0 s/mm2的精確信號強度的變量。

A：T2W圖像上勾畫的感興趣區；B：參考T2W圖像在DWI圖像上勾畫的感興趣區

圖1患者的T2W和DWI序列上顯示的腮腺感興趣區

2 結 果

2.1治療完成情況和口干評級 放療期間只有1例患者因Ⅳ度粒細胞減少暫停放療2 d，其余患者均順利完成放療計劃。腮腺的中位劑量為 34.21 Gy，頜下腺的中位劑量為56.27 Gy。放療前所有患者口干評級均為0級，放療第4周、放療結束口干逐步加重，放療結束至放療后3個月口干恢復不明顯，放療后6、12個月口干逐步恢復(表1)。兩兩比較提示放療第4周、放療結束和放療后3個月差異均無統計學意義(P>0.05)。放療后12個月與放療后3個月、放療結束比較差異均有統計學意義(P<0.01)，放療后12個月與放療后6個月比較差異無統計學意義(P=0.277)。放療后6個月與放療后3個月差異有統計學意義(P=0.019)，放療后6個月與放療結束差異有統計學意義(P=0.010)。

2.2靜息狀態下唾液腺DW-MRI ADC值的變化 腮腺和頜下腺放療第4周、放療結束ADC值均呈逐步升高，放療后6、12個月均逐步降低(表2)。兩兩比較腮腺放療結束和放療后3個月差異無統計學意義(P=0.356)，其余各階段比較差異均有統計學意義(P<0.05)。兩兩比較頜下腺放療結束和放療后3個月差異無統計學意義(P=0.387)，其余各階段比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 28例鼻咽癌IMRT前后口干分級情況(n)

2.3酸刺激狀態下唾液腺DW-MRI ADC值的變化 腮腺：放療前酸刺激第3分鐘腮腺的ADC值明顯升高，第6分鐘明顯下降，第9、12、15、18分鐘逐步緩慢升高，第21分鐘稍下降。兩兩比較，放療前酸刺激第3和6分鐘差異有統計學意義(P<0.05)，其余各時間點比較差異均無統計學意義(P>0.05)。放療第4周ADC值較放療前總體升高，但各時間點比較無明顯差異(P>0.05)。放療結束、放療后3個月各時間點ADC值相當，并且均高于放療第4周(P<0.05)，酸刺激各時間點比較均無明顯差異(P>0.05)。放療后6個月和12個月ADC值總體較放療結束和放療結束后3個月逐步降低，兩者酸刺激第3和6分鐘差異有統計學意義(P<0.05)，其余各時間點比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

頜下腺：放療前酸刺激狀態下頜下腺各時間點的ADC值呈現和腮腺相似的先快速升高后快速的下降，然后出現較長時間的緩慢升高，兩兩比較僅酸刺激第3和6分鐘差異有統計學意義(P=0.026)，其余各時間點比較差異均無統計學意義(P>0.05)。放療第4周、放療結束、放療后3個月ADC值總體升高，但各時間點比較均無明顯差異(P>0.05)。放療后6個月和12個月ADC值總體較放療結束和放療后3個月逐步降低，但各時間點比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表2 IMRT前后腮腺、頜下腺靜息狀態下各隨訪時間點

表3 IMRT前后腮腺酸刺激狀態下各時間點

表4 IMRT前后頜下腺酸刺激狀態下各時間點

3 討 論

唾液腺由腮腺、頜下腺和舌下腺三個大的腺體及廣泛分布于口腔黏膜內的小唾液腺組成。腮腺、頜下腺腺體鄰近鼻咽癌放射治療的靶區，其中腮腺深葉鄰近咽旁，為鼻咽原發病灶及咽后淋巴結轉移的高劑量區，腮腺下極和頜下腺鄰近鼻咽癌頸部淋巴結轉移高發的ⅡA、ⅡB區，故均極易受到較高劑量的照射，即使采用IMRT也無法避免口干癥狀的發生，特別是在放療后3個月表現得尤其明顯[8]。本研究觀察結果也相似，所有的患者在放療第4周開始出現不同程度的口干癥狀，在放療結束至放療后3個月這個時間段為口干評級最嚴重的階段，放療后6個月和放療后12個月觀察到口干癥狀逐步緩解。

DW-MRI應用于頭頸部表現出較高的臨床價值[9-11]，過往研究多提示放療后唾液腺的ADC值較放療前升高[12-14]， 原因可能是放療導致唾液腺的腺泡細胞數量減少，較低的細胞密度導致水擴散率的增加，從而導致ADC值升高。JUAN等[14]研究了11例鼻咽癌IMRT患者，分別在放療前、放療后100 d內、放療后100 d至1年和放療后1年以上4個時間段行DW-MRI檢查，研究顯示放療后100 d內、放療后100 d至1年腮腺ADC值顯著高于放療前(P<0.05)，其中放療后100 d內ADC值最高；放療后1年以上雖然腮腺ADC值仍高于放療前，但差異無統計學意義(P=0.153)。本研究也觀察到靜息狀態下從放療第4周開始ADC逐步升高，到放療結束和放療后3個月腮腺ADC值達最高峰，放療后6個月和12個月ADC值逐步下降但仍明顯高于放療前，放療后各時間段ADC值與放療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

靜息時頜下腺分泌的唾液約占70%，腮腺分泌的占25%，舌下腺分泌占5%。頜下腺是混合性腺體，可以分泌漿液性和黏液性液體，但以漿液性液體為主，靜息狀態下它起著濕潤口腔和預防感染的作用。腮腺是純漿液性腺體，在味覺等因素刺激下腮腺分泌的唾液占比上升至約60%，分泌的漿液包含以淀粉酶為主的消化酶，起到輔助消化的作用。李眉等[15]對17例健康志愿者進行了DW-MRI掃描，發現靜息狀態下的頜下腺的ADC值明顯高于腮腺，在酸刺激狀態下最初的2 min腮腺ADC值顯著升高、頜下腺的ADC值稍升高，之后的7 min腮腺和頜下腺ADC值明顯下降，9 min時ADC值均逐漸上升，16 min時ADC值達高峰。其他的研究也觀察到類似的酸刺激狀態下ADC值先升高后降低再緩慢升高的表現[5，12，16]。ZHANG等[16]對26例接受了放療的鼻咽癌患者進行了DW-MRI掃描，研究了放療前后腮腺和頜下腺的ADC變化，結果表明放療后2周，腮腺和頜下腺的平均ADC值均顯著高于放療前(P<0.05)；與放療前相比，放療期間腮腺受刺激的ADC增高值和增高率均顯著降低(P<0.05)，放療期間頜下腺受刺激的ADC增高值和增高率均降低但差異無統計學意義(P>0.05)。DIRIX等[12]對接受了腮腺保護性放療的8例頭頸部腫瘤患者進行了DW-MRI掃描，患者放療后對側腮腺(對側腮腺平均劑量小于26 Gy)對酸刺激的反應與放療前相同，而接受了放療側的腮腺則完全喪失對酸刺激的反應，證明放療后涎腺ADC值變化與功能損傷相關。本研究也觀察到靜息狀態下頜下腺的ADC值高于腮腺，酸刺激狀態下3 min時腮腺ADC值顯著升高(P<0.05)、頜下腺的ADC值稍升高，之后的6 min腮腺和頜下腺ADC值均明顯下降(P<0.05)，之后ADC值均逐漸上升，到18 min時ADC值達最高峰，21 min時ADC值稍下降。放療后腮腺和頜下腺靜息狀態下的ADC值均出現升高，并且表現出對酸刺激的反應減弱，以放療第4周、放療結束和放療后3個月最為明顯。

綜上所述，唾液腺放射性損傷是頭頸部腫瘤放療后至今尚難以避免的并發癥，需要尋找可靠的方法來進行評價。DW-MRI技術因其簡便、無創、無輻射、可量化等優點已顯現出較高的臨床應用價值。本研究結果與上述國內外相關研究報道結果相似，后續可繼續研究唾液腺的放療劑量、體積變化和ADC值的相關性，擴大樣本量和觀察更長的隨訪時間來了解唾液腺功能的恢復情況。