苯巴比妥治療足月新生兒癲癇性驚厥合理劑量的研究

陳艷玲 陳葵帶 李 薇

廣東省東莞市第五人民醫院新生兒科，廣東東莞 523900

新生兒驚厥是指足月兒在生后28d 內或早產兒在糾正胎齡44 周內出現的一種刻板、陣發性發作、引起神經功能（行為、運動和/或自主神經功能）改變的表現，伴或不伴異常同步大腦皮質放電表現[1]。新生兒癲癇性驚厥，又稱電臨床發作，其診斷只有在臨床發作時有典型的腦電圖（electroencephalogram，EEG）改變才能明確[2]。苯巴比妥是目前治療新生兒驚厥的一線藥物。部分新生兒由于鎮靜后減少了異常運動，但此時腦內仍有異常放電，出現了腦電-臨床分離現象[3]，此時是否應繼續止痙治療，目前國內外尚無統一定論。本研究采用隨機對照試驗法，結合EEG 表現，比較分析使用苯巴比妥控制足月新生兒癲癇性驚厥電臨床發作和僅控制臨床發作后的療效差異，旨在探討更科學有效地使用苯巴比妥進行止痙治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 擇2016 年7 月1 日～2018 年12 月31 日東莞市第五人民醫院新生兒科收住的診斷為癲癇性驚厥的足月新生兒。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會審核通過。所有研究對象均獲得家屬的知情同意。排除標準：先天性中樞神經系統畸形；嚴重的其它臟器先天性畸形；嚴重顱內出血；對苯巴比妥過敏；苯巴比妥累積負荷量達40mg/kg，未控制驚厥，需加用其他止痙藥。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有研究對象均肌肉注射苯巴比妥（福建省閩東力捷迅藥業有限公司，H20057384）負荷量15 ～20mg/kg，并使用Nicoletone 腦功能監護 儀（Natus Neurology Incorporated，ST133252G）同步記錄視頻腦電圖，若驚厥未控制，每間隔15 ～20min 給予苯巴比妥5mg/kg，觀察組于控制驚厥電臨床發作后停藥，對照組于控制臨床驚厥仍存在腦電發作時停藥，兩組均于停藥2h 后檢測血藥濃度。根據患兒具體情況決定是否使用維持劑量5mg/（kg·d）及其持續時間。如苯巴比妥負荷量達到40mg/kg 或用藥期間出現明顯不良反應（瞳孔散大、昏迷、呼吸衰竭、休克、中毒性肝炎、嚴重過敏）則改用其他藥物。所有研究對象在抗驚厥治療同時均積極尋找病因，行病因治療。

1.2.2 臨床資料收集 包括胎齡，日齡，出生體重，性別，診斷，腦電圖背景活動、癇性放電（驚厥發作時及一周后），用藥后不良反應，驚厥復發情況，出院后（生后3 ～12 個月）電話或門診隨訪有無遺留神經系統后遺癥，參照《嬰幼兒生長發育對照表》，客觀評價有無發育落后，如有運動、對人或物刺激后反應及語言發育功能任何一項發育遲于正常即定義為預后不良或神經發育異常。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

共納入符合條件新生兒59 例，隨機分為兩組，觀察組和對照組。其中男35 例，女24 例，胎 齡37 ～42 周，出 生 體 重2160 ～4200g，日 齡1h ～24d。其中缺氧缺血性腦病19 例，不明原因驚厥13 例，顱內出血（Ⅰ～Ⅱ級）10 例，膽紅素腦損傷8 例，化膿性腦膜炎5 例，低血糖4 例。其中觀察組32 例，對照組27 例。兩組患兒胎齡、性別、出生體重、日齡、疾病診斷比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。

2.2 療效比較

2.2.1 藥物不良反應 監測到的不良反應包括：嗜睡、呼吸抑制、心動過緩、肌張力低下、吮奶減少等。其中觀察組發生藥物不良反應6 例（18.75%），對照組4 例（14.8%），差異無統計學意義（P ＞0.05）。

2.2.2 驚厥復發情況 住院期間，觀察組在首次用藥控制驚厥后驚厥復發率及復發次數少于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2.3 復查EEG 控制驚厥后1 周復查EEG，參考文獻[4]對EEG 異常程度進行分級評價，分為正常、輕度異常、中度異常、重度異常4 個等級。觀察組EEG 異常程度低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2.4 后遺癥 經過3 ～12 個月的電話或門診隨訪，兩組患兒后遺癥發生率比較差異無統計學意義（P ＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒療效比較[n（%）]

3 討論

癲癇性驚厥在新生兒期發生率遠高于其后任何時期，但并非所有的陣發性表現都是癲癇性發作，鑒別診斷比較困難[5-6]。驚厥EEG 表現為重復放電，包括頻率、幅度和地形圖表現，振幅變化至少2μV，持續時間≥10s[7]。僅通過臨床觀察難以明確驚厥的診斷，EEG 是新生兒癲癇性驚厥診斷和鑒別診斷的金標準[8-10]，通過EEG 能夠消除不確定的診斷，排除非癲癇性事件，避免抗驚厥藥物濫用。新生兒驚厥病因復雜，反復驚厥可耗竭或擾亂腦能量代謝從而引起或加重腦損傷[11]，嚴重者導致死亡或神經系統后遺癥，如癲癇、智力運動發育落后、腦癱等[12]。

對于新生兒癲癇性驚厥的治療，尋找病因針對性治療和初始治療需同時進行，及時控制驚厥發作，是改善神經系統遠期預后的關鍵。苯巴比妥不僅可以控制驚厥發作，還能降低腦代謝率，是目前新生兒驚厥常用的一線抗驚厥藥，其肌注使用初始負荷量為15 ～20mg/kg，視病情逐漸加量至最大量40mg/kg[13-14]。對大劑量藥物的風險-效益比還存在爭議，尤其需要權衡驚厥對不成熟腦的直接損傷及大劑量藥物對發育中腦的影響[15]。苯巴比妥由肝臟代謝、腎臟排泄，肝腎功能不全時應適量減量，在聯合用藥控制驚厥時需監測藥物血藥濃度和相互作用。另有研究表明，盡管苯巴比妥血藥濃度受多種因素影響，但以用藥劑量和體質量影響最明顯，在無血藥質量濃度檢測條件的醫療單位，大致可利用目標濃度和體質量來計算用藥劑量[16]。

部分新生兒由于止痙后臨床驚厥停止，但此時腦內仍有異常放電，出現了腦電-臨床分離現象，此時是否應該加大苯巴比妥用藥劑量尚存在爭議[3]。本研究主要比較分析使用苯巴比妥治療足月新生兒癲癇性驚厥時，在苯巴比妥累積負荷量不超過40mg/kg 的前提下，繼續加大用藥劑量至腦電驚厥停止（觀察組）和僅控制臨床驚厥停止（對照組）這兩種方案的療效及藥物不良反應發生情況。結果顯示，觀察組與對照組藥物不良反應發生率差異無統計學意義（P ＞0.05）；觀察組患兒在首次用藥后驚厥復發率較對照組患兒少，差異有統計學意義（P ＜0.05）；控制驚厥后1 周復查EEG，觀察組EEG 異常程度低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；綜上考慮，使用苯巴比妥治療足月新生兒癲癇性驚厥在不超過最大負荷量的前提下，加大劑量以控制電-臨床發作療效優于僅控制臨床發作。隨訪3 ～12 個月兩組患兒后遺癥發生率比較差異無統計學意義（P ＞0.05），可能與樣本量不足以及電話隨訪所收集的資料不夠準確、全面有關。本研究主要不足為研究時間有限，未能收集足夠多的樣本，對不同胎齡、病因、高危因素、并發癥的患兒具體用藥策略及推薦血藥濃度，對始終僅有腦電發作而無臨床發作的患兒是否需要抗驚厥治療等問題尚需進一步研究探索。