小膠質細胞極化在出血性腦損傷中的研究進展

吳佳豫 陳 潔 吳巧云 周科成 屠文展 楊觀虎 蔣松鶴1，▲

1.溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院康復醫學中心，浙江溫州 325027；

2.溫州醫科大學中美針灸康復研究所整合優化醫學研究中心，浙江溫州 325000

出血性腦卒中（intracerebral haemorrhage，ICH）占全部腦卒中的10%～15%，是腦卒中的第二大常見類型[1]。據計算，全球每年有超過100 多萬人發生腦出血。伴隨著人口老齡化，腦出血患者數量預計將大幅度增加。腦出血的致死率和致殘率均很高，支持治療是目前主要的治療方法[2]。在腦出血后的幾小時內，大腦在局部形成血腫或血腫周圍水腫。血腫的形成和擴大會引起占位效應，使顱內壓增高，易出現腦疝，最終可導致死亡，這是腦出血的原發性損傷。腦出血繼發性損傷的產生原因是小膠質細胞極化。腦出血后小膠質細胞發生極化，從而產生促炎、氧化應激和細胞毒性，最終導致細胞死亡和功能障礙[3]。小膠質細胞是中樞神經系統中重要的固有免疫細胞。小膠質細胞被認為是大腦的安全衛士，是第一個對急性腦損傷產生免疫應答的非神經元細胞[4]。越來越多的證據表明被激活的小膠質細胞是大腦中細胞因子、趨化因子、前列腺素、蛋白酶和其他免疫調節因子的主要來源。對小膠質細胞極化和功能調節的研究，利于我們理解腦出血的病理生理過程。本文總結了腦出血后小膠質細胞功能相關研究的重要進展，特別是小膠質細胞的活化、遷移、增殖和分泌細胞因子等內容。此外，我們還討論小膠質細胞極化和相關免疫調節因子。

1 小膠質細胞極化

小膠質細胞是中樞神經系統中主要的巨噬細胞。在體外，被激活的小膠質細胞發生極化，出現兩種極化表型，即經典激活型小膠質細胞（M1 型，促炎）和替代激活型小膠質細胞（M2 型，抗炎）[5]。M2 型小膠質細胞分為3 種亞型，即M2a， M2b 和M2c。每種亞型有不同的細胞表面標記物和不同的生物功能[6]。M2a 型主要參與細胞再生，M2b 型和M2c 型主要參與吞噬和清除壞死組織。

急性腦損傷后，小膠質細胞表型發生短期的動態變化。M1 型小膠質細胞和M2 型小膠質細胞參與脊髓損傷[7]、缺血性腦卒中[8]和腦外傷（traumatic brain injury，TBI）[9]的組織損傷及其修復。

1.1 M1型小膠質細胞標記物

1.1.1 促炎因子 小膠質細胞活化可以釋放促炎因子。在腦出血模型中，促炎因子被認為是由經典激活型小膠質細胞M1 型產生的，其分布和表達水平變化可以幫助理解小膠質細胞的功能。

使用以小膠質細胞和巨噬細胞為靶細胞的抗體進行免疫組化實驗，檢測腦出血模型腦組織的小膠質細胞的激活狀態。小膠質細胞表面標記物有硫酸角質素（抗體5D4 的靶點）[10]、細胞表面糖蛋 白F4/80（抗 體F4/80 的 靶 點）[11]、CD11b[12]、Iba1[13]和CD68[14]。然而抗CD11b 抗體不能區分腦出血模型腦組織中的小膠質細胞、中性粒細胞和單核細胞。髓過氧化物酶，是中性粒細胞的特征性標記物，被用來鑒別膠質細胞、中性粒細胞和單核細胞[15]。用免疫組化區別腦出血模型中被激活的小膠質細胞和巨噬細胞是比較困難的。CD45 可以幫助區別，因為CD45 在單核細胞中的表達比在小膠質細胞中的表達更高。所以用流式細胞術檢測的CD45 表達水平可以區別被激活的小膠質細胞和巨噬細胞，其中CD45IntCD11b+細胞是小膠質細胞，而CD45HiCD11b+細胞是巨噬細胞[16]。

在腦出血模型中，M1 型小膠質細胞標記物（促炎）的變化是顯著的。一項關于血腫周圍腦組織的臨床研究表明，在腦出血模型13 ～ 48h 里，核轉錄因子-κB （Nuclear factor-κB， NF-κB） 被激活并遷移到細胞核中[17]。這項研究還發現，在腦出血模型24h 后，IL-1β 和腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor， TNF）表達水平均升高[18]。以上結果表明促炎因子是腦出血后出現較早的細胞因子。在膠原酶誘導的腦出血損傷模型和全成分血注射誘導的腦出血模型中，IL-1β、 IL-6、TNF 和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）[19]在急性期的表達在腦出血模型3h 后開始上調，在第3天達高峰，同時相應的蛋白質表達水平也在發生變化。在膠原酶誘導的腦出血損傷模型和全成分血注射誘導的腦出血模型中，促炎因子IL-1β、IL-6和TNF 于造模成功至第3 天內表達均上調，然后在第7 天回到正常水平。IL-1β、巨噬細胞甘露醇受體（CD206）或幾丁質酶樣分子3（Ym1）與被激活的小膠質細胞共存于膠原酶誘導的大鼠腦出血損傷模型中。在小膠質細胞活化過程中，小膠質細胞形態呈動態的變化，產生吞噬和分泌炎癥因子的作用。而且，在膠原酶誘導的小鼠腦出血模型體內注入TNF 受體拮抗劑R-7050 可以減輕神經毒性，改善預后。

在腦出血模型造模成功至第3 天內，IFNγ[20]的表達水平并沒有變化，但是IFNγ 表達水平在模型后期會顯著增加。IFN-γ ∶IL-4 的比例降低有助于腦出血的康復。這些結果表明IFNγ 和M2型細胞因子的比例降低可以作為評價腦出血慢性期炎癥的可靠指標。已有實驗表明M1 型標記物如CD16， CD32 和 iNOS 在腦出血模型第1 天至第3天內表達明顯上調，這說明M1 型小膠質細胞主要在急性期出現[21]。

特定的促炎因子在腦出血模型不同的時間點出現表達水平的變化。M1 型小膠質細胞標記物表達水平在腦出血急性期的總體變化方向是一致的。在腦出血慢性期，大多數促炎因子的表達水平都下降到基線值[22]。

1.1.2 Toll 樣受體 腦出血患者預后差與Toll 樣受 體（Toll-like receptors，TLR2）和TLR4[23]高 表達有關。在膠原酶誘導的小鼠腦出血損傷模型和全成分血注射誘導的小鼠腦出血模型6 小時后，TLR2 和TLR4 表達均上調，并且在前3 天內均保持高表達[21]。和野生鼠相比，在全成分血注射誘導的TLR2 基因缺陷小鼠腦出血模型和TLR4 基因缺陷小鼠腦出血模型中，IL-1β、IL-6 和TNF表達水平均顯著下降，說明了TLR2、TLR4 和M1型小膠質細胞有關。而且，通過髓樣分化因子88（Myeloiddifferentiation primaiy response protein88，MyD88）和TIR 結 構 域 銜 接 分 子（TIR domaincontaining adaptor molecule）2，TLR4 可以激活NF κB 信號通路[24]。在全成分血注射誘導的腦出血模型中，TLR4 可以使M1 型小膠質細胞特征性細胞因子（促炎）的表達水平上調。同樣的研究證明TLR4 參與了腦出血后小膠質細胞的自噬，利于小膠質細胞極化成M1 型。此外，在使用TLR4 拮抗劑治療后，促炎因子如IL-1β、IL-6 和TNF 表達均下降，并且小膠質細胞無法被激活。TLR2 和TLR4發揮的作用相似。TLR2 可以通過與TLR4 形成異源二聚體來發揮促炎作用。

1.1.3 補體C3a 和C5a 受體 補體C3a 和C5a 受體被認為與神經炎性反應[25]、中性粒細胞募集[26]和血腦屏障破壞[16]有關。抗CD11b 和抗CD11c雙特異性抗體（OX42）是小膠質細胞特定表達補體C3 受體的單克隆抗體，是小膠質細胞活性的特征。在C3 缺陷小鼠腦出血模型中，小膠質細胞激活被抑制。在C5a 受體基因敲除小鼠腦出血模型的急性期，促炎因子表達水平下降[26]。此外在小鼠腦出血模型中，用C5a 受體拮抗劑PMX53 和凝血酶抑制劑阿加曲班進行聯合治療，可以使小鼠腦組織中的M1 型小膠質細胞標記物TNF、IL-6和INOS 的mRNA 表達水平下調[27]。以上數據表明補體C3a 和C5a 受體在腦出血促炎反應中有顯著作用。

1.2 M2型小膠質細胞標記物

目前對M2 型小膠質細胞標記物在腦出血中作用的研究較少。然而在其他腦部疾病比如缺血性腦卒中[28]、TBI[29]和癲癇[30]中，M2 型小膠質細胞在吞噬和清除毒性作用方面發揮重要作用，其在腦出血中的功能值得研究。

1.2.1 細胞因子 IL-10 由M 型巨噬細胞[31]和小膠質細胞[32]分泌，是M2 型小膠質細胞和巨噬細胞特征性的抗炎因子。在體外實驗中，用IL-10 治療可以使小膠質細胞和巨噬細胞極化成M2c 亞型，使吞噬作用增強[33]。IL-10 可以誘導產生細胞因子信號抑制物（Suppressor of cytokine signalling，SOCS）1 和SOCS3。SOCS1 和SOCS3能通過巨噬細胞中的信號轉導子與轉錄激活子3（Signal transducer and activator of transcription3，STAT3）來抑制促炎因子生成[34]。在腦出血患者的血液和腦組織中和在腦出血模型中，IL-10 表達均上調。在自發性腦出血患者的急性早期，IL-10表達水平上調。

在腦出血模型中，IL-4[35]和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）β1[22]可以發揮抗炎作用，促進小膠質細胞從M1 型極化為M2 型，從而增強功能恢復。腦出血模型主要是膠原酶誘導腦出血損傷模型和全成分血注射誘導腦出血模型兩種。這兩種腦出血模型的M2 型小膠質細胞標記物的表達變化是明顯不同的。在膠原酶誘導腦出血損傷模型24h 內，大多數M2 型小膠質細胞標記物的mRNA 表達水平上調，比如IL-1 受體拮抗劑、IL-10、精氨酸酶-1（Arginase-1，Arg-1）、 Ym1 和CD206[35]等，但是TGFβ 的mRNA 表達水平、IL-4的mRNA 表達水平和IL-4 的蛋白表達水平均在膠原酶誘導腦出血損傷模型第3 天顯著上調。在全成分血注射誘導腦出血模型前2 周內，在血腫周圍區域檢測到IL-10 蛋白表達水平是不變的，然而無法檢測到IL-4[22]。在后者的研究中，TGFβ1 蛋白表達水平于第1 天至第10 天上調，而且直到第14 天都一直保持上調。TGFβ1 的表達變化時間比M2 型小膠質細胞標記物IL-13 的表達變化時間遲，IL-13 的蛋白表達水平只在第1 天至第3 天上調[22]。此外，在全成分血注射誘導的小鼠腦出血模型中，腦內TGFβ1 治療可以降低小膠質細胞Il6 基因表達量，并且改善預后。如果早期血漿中TGFβ1 的表達上調，那么患者腦出血90d 的預后將得到改善。

1.2.2 氧化物酶體增殖物激活受體γ 氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome proliferatoractivated receptor γ，PPAPγ）屬于核受體超家族成員，在抗炎和抗氧化中起到重要作用。在全成分血注射誘導的大鼠腦出血模型中，PPAPγ 和DNA 反應元件結合于模型1h 后被抑制，并且用PPAPγ 激動劑治療腦出血有效，原因是PPAPγ可以抑制NF κB 活化和減少M1 型小膠質細胞特征性標記物表達水平（特別是iNOS，TNF 和IL-1）。在體外實驗中，對于全成分血注射誘導的小鼠腦出血模型，用PPAPγ 激動劑治療可以促進小膠質細胞吞噬紅細胞，原因是PPAPγ 可以誘導CD36表達上調。這說明活化的PPAPγ 有潛在的血腫清除作用[36]。

1.2.3 雷帕霉素靶點mTOR 雷帕霉素靶點（Mamma-lian target of rapamycin，mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，他在某些腦部疾病中會出現表達失調，比如阿爾茨海默病[37]、帕金森病[38]和TBI[39]等。在大鼠蛛網膜下腔出血模型[40]中，雷帕霉素和另一種mTOR 抑制劑AZD8055 通過抑制IL-1β 和TNF 表達來改善早期腦損傷。在氧合血紅蛋白處理的原代小膠質細胞體外實驗中，雷帕霉素和AZD8055 也會降低CD16 和CD206 的比例。在膠原酶誘導的大鼠腦出血損傷模型30min 時，磷酸化mTOR 的表達明顯上調。用雷帕霉素（50～ 500μg/kg）治療腦出血后，大腦中M2 型小膠質細胞標記物IL-10、TGFβ 以及IL-10 ∶IFNγ 表達水平上調，并且與雷帕霉素濃度存在劑量依賴性。在另一組相同模型的實驗中[41]，用雷帕霉素治療可以下調TNF、IL-1β 和IL-6 的蛋白表達水平。這說明抑制mTOR 和M2 型小膠質細胞極化有密切關系。

1.2.4 其他M2 型小膠質細胞標記物 在患者腦出血3d 內的大腦中，有實驗發現M2 型小膠質細胞標記物CD163 表達水平上調[42]。在全成分血注射誘導的小鼠腦出血模型第1 天，CD206 和Ym1 的蛋白表達水平（蛋白免疫印跡檢測）上調。在膠原酶誘導腦出血損傷模型和全成分血注射誘導腦出血模型中，小膠質細胞標記物Ym1 表達水平于24h 和72h 上調。然而我們對于在膠原酶誘導腦出血損傷模型中M2 型小膠質細胞標記物的動態變化尚不清楚。為數不多的研究數據表明，M2 型小膠質細胞標記物在第1 天表達上調，比M1 型小膠質細胞標記物出現時間晚，后者在3 ～ 6h 內已經開始表達上調[43]。此外，M2 型小膠質細胞標記物保持表達上調的時間比M1 型更長。

1.3 M1型至M2型的轉變

我們對于腦出血后小膠質細胞極化的動態變化了解很少。有研究揭示了在腦出血模型中的M1型和M2 型小膠質細胞標記物的變化[35]。實驗證實在膠原酶誘導腦出血損傷模型[21]和全成分血注射誘導腦出血模型[22]中有相似的M1 型至M2 型的轉變。在膠原酶誘導小鼠腦出血損傷模型第1天至第3 天[21]，可觀察到M1 型小膠質細胞轉變為M2 型小膠質細胞，但是在全成分血注射誘導小鼠腦出血模型中小膠質細胞表型轉變出現在第1 周[22]。然而這種轉變的原因可能是單個小膠質細胞的表型變化或M2 型小膠質細胞的遷移或循環血單核細胞或巨噬細胞的浸潤，值得深入研究。總之，M1 型小膠質細胞極化和腦損傷短期內的細胞因子有關，特別是腦出血3d 內。M1 型小膠質細胞極化可能是腦出血急性期小膠質細胞活化的主要原因。M2 型小膠質細胞極化及其介質在康復過程中扮演重要角色。此外，小膠質細胞基因表達上調與衰老有關，涉及神經保護作用[44]。因為一些M2 型標記物并不是小膠質細胞和巨噬細胞特征性的標記物，所以我們需要用雙重免疫熒光染色法或者三重免疫熒光染色法去檢測特征性標記物。我們可以通過用熒光標記某些小膠質細胞和巨噬細胞，來檢測細胞標記物的mRNA 和蛋白表達。我們還可以應用無偏檢測技術，比如轉錄組學和蛋白質組學。

2 調節小膠質細胞極化的轉錄因子

雖然目前技術能檢測到M1 型和M2 型小膠質細胞和巨噬細胞極化的標記物，他們的激活狀態是復雜的，并且與體內巨噬細胞功能相關聯的研究也存在爭議。此外，導致腦出血繼發性損傷的信號通路也是復雜的。研究腦損傷中轉錄因子活化過程對于我們理解腦出血后小膠質細胞表型轉變是有重要意義的。然而除了NF κB，目前對腦出血中其他轉錄因子的研究很少。

2.1 NF κB

NF κB 是傳統的轉錄因子，可以由脂多糖激活并調節多種M1 型特征性基因（能編碼促炎因子）的表達[45]。在人腦組織中，NF κB p65 可以通過免疫組化于神經膠質細胞的細胞核中檢測到，并且IL-1β 和TNF 表達上調與NF κB 有關。在腦出血后，TLR2 和TLR4（主要在小膠質細胞上表達）的表達上調可以誘導NF κB 活化，并提高促炎因子的表達水平[46]。

2.2 信號轉導子與轉錄激活子

轉錄因子的STAT 家族（STAT1-STAT6）可以由脂多糖激活。Janus 激酶/信號轉導與轉錄激活子（JAK/STAT）信號通路可以由Ⅰ型和Ⅱ型干擾素激活并調節細胞增殖、免疫、凋亡和炎癥[47]。

STAT 家族成員在小膠質細胞和巨噬細胞極化過程中起不同的作用。STAT1 促進M1 型巨噬細胞極化[48]。在體外實驗中，小膠質細胞中TLR3 和TLR4 被激活后，可以引起STAT1 表達水平上調[49]。在隱球菌感染巨噬細胞中，活化的STAT1 可以上調編碼某些細胞標記物的基因表達，比如IL-1β、TNF 和趨化因子配體10（CXCL10）[50]。相反，如果巨噬細胞上缺乏STAT1，那么會促進M2 型極化。細胞因子信號傳導抑制蛋白3（SuppreSSors of eytokine signaling 3，SOCS3）是JAK/STAT 信號通路的負反饋抑制分子，可以抑制STAT3 活化，從而避免細胞因子的過度釋放。在體外實驗中，可觀察到SOCS3 缺陷原代小膠質細胞中的活化STAT3 和促炎因子的表達增多，促進了M1 型小膠質細胞極化[51]。這種極化與iNOS、IL-1β、IL-12、IL-23、IL-6、趨化因子配體2（CCL2）和CXCL10 表達上調有關。在膠原酶誘導小鼠腦出血損傷模型中，磷酸化STAT3 主要在小膠質細胞和巨噬細胞中檢測到，而且磷酸化STAT3 的抑制分子與iNOS、環 氧 合 酶2（Human cyclooxygenase2，hCOX2）的表達下調有關。在膠原酶誘導Tlr4 缺陷小鼠和MYD88 缺陷小鼠腦出血損傷模型第3 天，磷酸化STAT3 和IL-6 的表達水平下降，說明STAT3是TLR4 下游重要的轉錄因子，可以介導腦出血后M1 型小膠質細胞的極化。然而在小膠質細胞中，IL-4 可以誘導STAT6 活化，促進M2 型小膠質細胞極化[52]。

2.3 核轉錄因子E2相關因子2

在腦出血后，活化的核轉錄因子E2 相關因子2（Nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）和其相關信號通路發揮保護性作用并促進血腫清除[53]。在膠原酶誘導Nrf2 缺陷小鼠腦出血損傷模型24h 后，腦損傷程度比野生小鼠更嚴重。通過免疫組化檢測同種移植炎癥因子-1（Allograft inflammatory factor-1，AIF-1），可以發現這些小鼠的小膠質細胞活化過程并不是由Nrf2 缺乏導致的。在體外實驗中，用熒光素標記吞噬紅細胞的小膠質細胞，發現被標記的小膠質細胞表達水平顯著上調，原因是Nrf2 激動劑可以激活Nrf2 信號通路而發揮吞噬和神經保護作用，而且用Nrf2 激動劑治療可以激活Nrf2，通過上調清道夫受體CD36 來強化小膠質細胞吞噬紅細胞的功能。

在全成分血注射誘導的Nrf2 缺陷小鼠腦出血模型48h 后，HO1、CD36、CD163、IL-10 和IL-1β的mRNA 表達水平并沒有變化。在體外實驗中，HO1 缺失減弱了小膠質細胞的吞噬能力。在蛛網膜下腔出血模型中，HO1 缺失減弱了小膠質細胞的血腫清除能力[54]。此外，在蛛網膜下腔出血患者腦脊液中，HO1 活性被提高，說明小膠質細胞Nrf2 和HO1 在血腫清除過程中起重要作用。而且，HO1 是Nrf2 下游的主要靶點，誘導的HO1 可以促進M2 型巨噬細胞極化。在腦出血后，Nrf2 的轉錄、活化以及Nrf2 下游因子是否調節小膠質細胞極化和功能都值得我們繼續研究。

2.4 高遷移率組蛋白

高遷移率組蛋白（High mobility group protein B1，HMG1）是DNA 結合蛋白，可以通過與核小體、轉錄因子和組蛋白的相互作用，來調控基因的轉錄[55]。HMG1 參與了促炎細胞因子的基因轉錄。在體外實驗中，可觀察到HMG1 是小膠質細胞在血紅素刺激后分泌的因子。腦出血患者血清中的HMG1 表達水平上調，與IL-6 和TNF 的表達水平有關，也和NIH 腦卒中量表評分有關。這表明小膠質細標記物HMG1 在腦出血中發揮作用。在嚙齒動物腦出血模型中，用非特定HMG1 抑制劑甘草甜素和丙酮酸乙酯治療，可以減輕其神經損傷并改善預后。在腦出血模型24h 后，可發現HMG1 蛋白表達水平顯著上調[56]。HMG1 通過上調特征性因子TLR2 和TLR4，來促進M1 型巨噬細胞極化，可能導致小鼠心室重構并加速衰老。所以，HMG1 抑制劑對腦出血模型有效可能是因為抑制HMG1 活性能減弱小膠質細胞活性并抑制TLR2、TLR4。

2.5 前列腺素E2受體

前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）是環氧合酶和前列腺素E 合成酶（PGES）的主要產物，被認為是大腦中的傳統促炎調控因子。前列腺素E2 通過與細胞膜表面G 蛋白偶聯的受體 EP1-EP4結合，激活下游的傳導通路。EP1 受體在小膠質細胞中表達，而且缺乏EP1 受體會減弱小膠質細胞活性和吞噬作用[57]。此外，在小鼠腦出血模型中，用EP1 受體拮抗劑SC51089 進行治療，可以抑制小膠質細胞活性和緩解腦白質、腦灰質損傷。在膠原酶誘導的小鼠腦出血損傷模型中，EP2 和EP3 的缺乏反而使腦出血預后變差，這與小膠質細胞活化狀態有關[56]。雖然EP2 是在神經元上表達的，但是EP2 缺乏可以促進M1 型小膠質細胞極化，說明EP2 能對神經元和小膠質細胞的相互作用進行調控[56]。相反的是，在膠原酶誘導的小鼠腦出血損傷模型中，EP3 受體在小膠質細胞上表達，并且EP3缺乏可以抑制小膠質細胞活化。所以在全成分血注射誘導的小鼠腦出血模型中，用EP3 拮抗劑進行治療，可以抑制小膠質細胞活性[58]，但增加了M2型小膠質細胞的數量。在膠原酶誘導小鼠腦出血損傷模型和全成分血注射誘導小鼠腦出血模型中，EP2 和EP4 雙重激動劑米索前列醇有神經保護作用，并且能緩解炎癥反應[59]。研究表明，在腦出血后，前列腺素E2 和EP 受體在小膠質細胞功能調控方面有潛在的作用。

2.6 鞘氨醇-1-磷酸

鞘 氨 醇-1-磷 酸（Sphingosine-1 phosphate ，S1P）是一種生物活性脂質小分子，通過大腦中五種已知的受體（S1PR1-S1PR5）在細胞中發揮廣泛的作用。S1PR 激動劑芬戈莫德已經在2010 年由FDA 批準用于治療多發性硬化（Multiple sclerosis，MS）。在體外實驗中，小膠質細胞表達五種鞘氨醇-1-磷酸受體。如果用脂多糖誘導M1 型小膠質細胞極化，那么用芬戈莫德可以下調其促炎因子表達水平[60]。在癲癇持續狀態動物模型和新生兒高氧動物模型中，芬戈莫德可以下調IL-1β 和TNF 表達水平[61]。在多發性硬化動物模型中，用芬戈莫德治療后，在第120 天M1 細胞比例下調而M2 細胞比例上調。在膠原酶誘導小鼠腦出血損傷模型中，芬戈莫德治療可以改善功能預后并且下調IFNγ 表達水平，還能通過阻止T 淋巴細胞浸潤大腦來抑制M1 型小膠質細胞活化。芬戈莫德可以使血腫清除加速并改善腦出血患者的預后，說明了鞘氨醇-1-磷酸受體在腦出血過程的重要作用。但是，有其他研究發現在膠原酶誘導腦出血損傷模型中，芬戈莫德對于減少血腫體積和炎癥細胞沒有效果。所以為了確認S1PRs 在腦出血過程中的作用以及S1PRs 是否能調控腦出血后小膠質細胞的極化，我們還需進行更多研究。

圖1 調節小膠質細胞極化的相關分子

3 結論與展望

小膠質細胞活化一直被認為是在腦出血病理過程中的重要因素。證據表明，小膠質細胞受到刺激后會極化成不同的表型，在神經系統疾病發病的不同階段中起到多重的作用。雖然我們對于腦出血后小膠質細胞極化的動態變化了解很少，但是小膠質細胞的功能調控被認為能夠減輕腦出血后的腦損傷，從而促進組織修復和功能康復。了解調節小膠質細胞向不同表型極化的分子機制，對減輕出血性腦損傷，促進出血性腦損傷后的神經恢復有著重要的意義（圖1）。考慮到腦出血動物模型的局限性和大量對缺血性腦卒中轉化研究的失敗嘗試，其對臨床腦出血患者進行病理學檢查具有重要意義。近年來轉錄組學、基因組學和蛋白質組學技術的發展同樣也為研究小膠質細胞極化的分子機理研究提供了新的研究方法，為腦出血疾病研究提供了新的治療策略。