甲狀腺功能正常的初診2型糖尿病患者血總膽紅素與甲狀腺激素水平的相關性

陳曉軍，曾 建，寇雪梅

眾所周之，2型糖尿病(T2DM)患者常合并廣泛且嚴重的動脈粥樣硬化(arteriosclerosis, AS)，特別是高糖化血紅蛋白初診T2DM患者， HbA1c水平越高，持續時間越長，后期AS發生率也越高。近期研究發現血清甲狀腺素水平下降可加重T2DM患者AS[1]，但具體機制不明。膽紅素作為體內一種天然的抗氧化劑，能清除氧自由基，減少氧化型低密度脂蛋白生成，從而發揮其強大的抗AS的作用[2]。研究還發現，T2DM及甲狀腺素均可通過改變血紅素加氧酶活性而影響膽紅素代謝。本研究旨在探討甲狀腺功能正常的初診T2DM患者血清甲狀腺激素與總膽紅素(TBIL)的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 280例初診的T2DM患者(T2DM組)均符合1999年WHO診斷標準，其中男146例，女134例，平均(58.4±5.7)歲。同時選擇276例性別、年齡相匹配健康體檢者為對照(NC)組，其中男140例，女136例，平均(57.6±5.4)歲。所有入選者年齡均大于18歲，甲狀腺功能正常，既往無甲狀腺疾病，甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體均陰性，無心腦血管、肝臟、腎臟及膽道疾病，近3個月內無手術、嚴重應激、感染及吸煙史，除外孕期、哺乳期女性，所有實驗對象均未口服任何藥物。

1.2 方法 所有研究對象均測量身高、體重、血壓并記錄年齡、性別等基礎資料，空腹采集血液標本后即專人送檢。檢測方法：血糖、血清總膽紅素、血脂、丙氨酸轉氨酶、天冬門氨酸轉氨酶采用全自動生化儀檢測；血清甲狀腺素，抗甲狀腺過氧化酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體采用化學發光法；糖化血紅蛋白測定采用高壓液相法。分析各組TBIL與FT3、HbA1c、FT4、STSH、ALT、AST、FPG、HOMAir、FINS等指標的相關性。

2 結 果

2.1 兩組間各參數比較 兩組間年齡、性別、乙醇攝入量、促甲狀腺素、天冬門氨酸轉氨酶(AST)、血壓比較無統計學差異；與NC組比較：T2DM組血糖、血脂、體重指數、空腹胰島素、胰島素釋放指數、丙氨酸轉氨酶(ALT)均明顯增高(P<0.01)；FT3、TBIL明顯降低(P<0.01)。見表1。

2.2 各組Pearson單因素相關分析 在T2DM組中，TBIL與FT3呈明顯正相關、與HbA1c呈負相關，而與FT4、STSH、ALT、AST、FPG、HOMAir、FINS均無明顯相關性；在NC組中，TBIL與HOMAir 呈負相關，而與FT3、FT4、STSH、ALT、AST、FPG、HbA1c、FINS均無明相關性(表2)。

2.3 逐步多元線性回歸分析 以TBIL水平為應變量，以年齡、性別、FT3、HbA1c為自變量作模型1，結果表明FT3與TBIL呈正相關、HbA1c與TBIL呈負相關。將FT3與HbA1c為自變量作模型2，結果表明兩變量存在正交互作用，即FT3與TBIL的相關性受HbA1c調控，HbA1c越高，FT3對TBIL的影響越大。并且這一作用在排除乙醇攝入、ALT、HOMAir、BMI、Fins、TG、TC的影響后仍存在(模型3)，見表3。

表1 初診的T2DM患者和健康者各參數比較

注：a為方差不齊或非正態分布，轉為自然對數；與NC組比較，①P<0.05,②P<0.01

表2 T2DM及健康受試者總膽紅素與各參數相關性

注： ①P<0.05,②P<0.01

表3 T2DM患者中膽紅素影響因素多元線性回歸分析結果

3 討 論

糖尿病和甲狀腺疾病是常見的影響能量和物質代謝的內分泌疾病，兩者相互影響，T2DM患者存在甲狀腺激素異常，可作為病因參與T2DM的發病過程，并與2型糖尿病并發癥有關[3，4]。臨床上，初診T2DM患者HbA1c越高，持續時間越長，后期AS發生的就越多，其具體機制尚不完全明確。本研究結果表明，與健康人比較，初診T2DM患者甲狀腺激素改變主要表現為FT3明顯降低，FT4升高，但無統計學差異，STSH無明顯變化；TBIL明顯下降。FT3下降可能與T2DM患者的甲狀腺激素合成減少有關，FT4增高與T2DM患者體內存在FT4向FT3轉化障礙有關[5]；TBIL的下降則與T2DM患者體內高氧化應激消耗抗氧化物質有關[6]。

通過Pearson相關分析，筆者發現初診T2DM患者FT3與TBIL呈正相關，HbA1c與TBIL呈負相關；而在健康人中未發現有此相關性，但發現其TBIL與HOMAir呈負相關。在T2DM患者中，進一步多元回歸分析發現：游離T3與TBIL的相關性受HbA1c調控，HbA1c越高，FT3對TBIL影響越大，這一作用在排除乙醇攝入、ALT、HOMAir、BMI、Fins、TG、TC的影響后仍存在。既往研究表明，給小鼠注射FT3能增加肝臟血紅素氧合酶的活性；此外，甲狀腺素還通過影響UDP-葡醛內酯轉移酶的活性而影響膽紅素的轉運。2011年LOP研究甲狀腺激素預處理提高小鼠腎臟缺血再灌注損失的機制時發現：甲狀腺素通過增加肝臟血紅素氧合酶的活性而增加膽紅素的合成。Petronella等[7]選擇74例T2DM患者及82例健康人，在排除年齡、性別、肝功能、飲酒，血脂、胰島素敏感性、降糖、降壓等影響因素后，發現在甲狀腺功能正常T2DM患者體內，低FT4與低TBIL明顯相關，而健康人體內未發現這種相關性。后續在1854例健康人中研究還發現，FT4對TBIL的影響和胰島素抵抗有關[8]。與以上研究不同的是，筆者發現FT3與TBIL有相關性，并且受HbA1c調控，HbA1c越高，FT3對TBIL的影響越大，原因可能是T2DM患者體內高糖基化及高血糖導致的慢性炎性反應及氧化應激會影響FT3對血紅素氧合酶及UDP-葡醛內酯轉移酶的作用，從而導致FT3與TBIL的相關性增強。

本研究揭示了高HbA1c的初診T2DM患者高AS發生率的原因可能與患者體內低甲狀腺激素導致的低膽紅素有關。有趣的是體外試驗中發現胰高血糖素及FT3能減弱傳統AS的危險因素[9]，更令人鼓舞的是Bruinstroop等[10]在T2DM合并非酒精性脂肪肝患者中應用小劑量甲狀腺激素，成功改善了患者的血脂譜并減輕脂肪肝浸潤。為降低高HbA1c的初診T2DM患者發生AS率，除傳統強化血糖控制外，添加甲狀腺素，維持體內適當的TSH水平，可能有一定的治療前景。但本文為單一臨床研究，在樣本數量、研究對象的選擇上有一定的局限性，相關結論需要進一步基礎及臨床試驗驗證。