姜黃素治療胃相關疾病的研究進展

符 婷，張劍峰 綜述 馬榮煒 審校

姜黃素是姜黃的主要活性成分，常作為食品添加劑。多項研究顯示，姜黃素具有抗炎性反應、抗氧化、抗腫瘤、抗增殖、抗真菌和抗微生物等醫用特性，姜黃素為天然產物，不良反應低。胃相關疾病是臨床多發疾病，如非甾體抗炎藥所致胃損傷、胃幽門螺桿菌感染、胃癌、急性胃黏膜病變等，上述疾病的發生發展涉及多種信號傳導途徑且相互作用，目前單一機制靶向藥物療效有限[1]。姜黃素藥理作用機制涉及多種細胞傳導通道及作用因子，包括炎性相關因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、核因子-κB(NF-κB)、白介素1、環氧合酶-2(COX-2)、細胞凋亡相關因子(Bcl/Bax、caspase3、caspase8等)、侵襲性相關分子如基質金屬蛋白酶(MMP)、細胞間黏附分子(CAM-1)等[2]。為此，筆者對姜黃素在胃相關疾病治療中的研究進展進行綜述。

1 對非甾體抗炎藥(NSAID)所致胃損傷的治療

1.1 減輕氧化應激反應 NSAID是臨床治療炎性反應性疾病的常用藥物，但可引起胃出血、上皮結構損傷、胃黏液分泌減少，以及胃腸動力改變等不良反應，減輕氧化應激反應可能是預防和治療NSAID誘導的胃黏膜并發癥的有效方法[3]。通過萘普生建立大鼠NSAID誘發的潰瘍模型，顯示萘普生可迅速增加胃竇潰瘍面積和脂質過氧化水平，姜黃素與萘普生聯合使用時胃竇潰瘍面積和胃內脂質過氧化水平可明顯降低，此外姜黃素可顯著提高超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等自由基清除酶的活性，并呈劑量依賴性[4]。

1.2 抑制黏膜上皮細胞凋亡、增強黏膜上皮細胞的抵抗能力 Thong等[5]發現，姜黃素對吲哚美辛所致胃黏膜損傷的保護作用可能與其抑制黏膜上皮細胞凋亡和增強黏膜上皮細胞的抵抗能力有關。此外，吲哚美辛誘導胃潰瘍的發生機制包括減少活性氧(ROS)產生和抑制基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)轉錄和翻譯過程，姜黃素可上調胃黏膜損傷中被抑制的MMP-2的表達和活性，從而對胃黏膜發揮保護作用[6]。在大鼠腹腔注射吲哚美辛前使用姜黃素可降低潰瘍大鼠模型的潰瘍程度、胃液總酸排出量及胃蛋白酶活性，提高胃液黏蛋白濃度、胃黏膜一氧化氮(NO)水平、CAT和SOD的活性，降低一氧化氮合酶(iNOS)、NF-κB和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase3)的表達[7, 8]。姜黃素與NSAID的某些衍生物具有相當的抗炎性反應功效，且未產生明顯的不良反應，可在不影響NSAID的藥代動力學的前提下發揮對胃黏膜的保護作用[9]。

2 對胃幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染的治療

2.1 減輕炎性反應 Hp可定植于人胃黏膜層中，50%的世界人口攜帶Hp，其中10%～15%的感染者可發展為萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌等[10]。根除Hp是預防疾病發生發展最有效方法。近年來，Hp對克拉霉素和甲硝唑等抗菌藥物和質子泵抑制劑聯合療法的耐藥率明顯增高。有研究認為，以環丙沙星為基礎的新四聯及10 d序貫療法對清除初治患者 Hp 感染的療效較好[11]。但由于不良反應、患者不依從性、抗生素藥物的成本等因素，使得開發高效、安全且成本低廉的新型非抗生素藥物成為抗Hp感染治療的迫切需要[12]。在體外研究中姜黃素可抑制19種不同Hp菌株生長，通過大量臨床分離株研究，結果同樣顯示其對Hp具有顯著的抑制效果[12]。動物研究中姜黃素可完全根除小鼠的Hp感染，明顯減輕胃組織的炎性反應，對小鼠胃黏膜下層、黏膜肌層和腺體萎縮具有明顯的修復作用[13]。

2.2 緩解消化不良癥狀 文獻[14]通過納入25例Hp陽性伴功能性消化不良患者，經服用姜黃素、質子泵抑制藥及其他抗氧化藥組成的非抗生素藥物治療后，患者的臨床癥狀及血清胃蛋白酶原水平顯著降低，其中3例Hp感染患者被治愈，其他患者盡管仍存在Hp感染，但消化不良癥狀得到緩解。有學者認為，姜黃素單獨應用對患者Hp和炎性反應細胞因子抑制作用有限，聯合應用奧美拉唑、阿莫西林或甲硝唑Hp的根除率顯著提高[15-17]。Khonche 等[15]在標準抗Hp治療方案的基礎上添加姜黃素作為輔助用藥，與標準抗Hp治療組相比其脂質過氧化標志物和GSH-Px水平、DNA氧化損傷程度降低，胃黏膜總抗氧化能力明顯提高，并且可顯著減輕患者的炎性反應與臨床癥狀。

雖然姜黃素在體外和動物實驗中可抑制Hp，但臨床研究中療效欠佳，可能與姜黃素在人體溶解度和生物利用度較低相關，因此需進一步研究明確姜黃素的不良反應及生物利用度。

3 在胃癌治療中的研究進展

3.1 誘導胃癌細胞凋亡 胃癌為高度惡性腫瘤，較多患者確診時已失去手術機會。目前，化療和放療是治療晚期胃癌的常用手段，但其不良反應將嚴重降低患者的生活質量。研究發現姜黃素可通過誘導細胞凋亡抑制胃癌細胞增殖。體外實驗中，姜黃素可通過促進MMP崩解誘導胃癌細胞凋亡，MMP可能是通過啟動線粒體依賴性凋亡途徑發揮作用[16]。另有研究將Kruppel-like factor 4(KLF4)過表達與姜黃素聯合應用治療胃癌，結果顯示二者具有協同作用，對人胃癌細胞具有更加明顯的抗增殖、促凋亡和抗侵襲作用，提示KLF4是潛在的治療靶點，而姜黃素是非常有前途的胃癌治療藥物[17]。姜黃素可通過誘導細胞周期阻滯于G2/M期，下調糖酵解酶的表達，也可通過有效抑制miR-21/PTEN/Akt分子通路，發揮抑制胃癌細胞增殖、誘導其凋亡作用[18]。動物研究顯示姜黃素可通過Bcl/Bax-caspase8，9-caspase3途徑在體內外協同5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑等化療藥物誘導胃癌細胞凋亡[19]，通過caspase非依賴性凋亡途徑促使5-氟尿嘧啶耐藥的胃癌細胞發生凋亡[18]。陽衛立等[20]對56例胃癌晚期患者進行臨床研究，結果顯示與單純化療組對比，姜黃素輔助化療藥物可提高胃癌患者晚期治療效果，減輕化療不良反應，提高患者耐受性。

3.2 抑制胃癌轉移 侵襲和轉移是胃癌治療失敗的重要原因。因此，有研究進一步探討了姜黃素抑制胃癌轉移的潛在效果，通過連續8周給裸鼠腹腔注射姜黃素發現姜黃素治療組淋巴管的特異性標志物：淋巴管內皮細胞受體1、同源異型盒轉錄因子、平足蛋白和血管內皮生長因子受體3的mRNA表達顯著降低，表明姜黃素可降低裸鼠體內人胃癌淋巴管密度，即姜黃素可抑制胃癌淋巴結轉移[21]。姜黃素可下調MMP-2的表達和膠原酶活性，從而抑制胃癌細胞的遷移和侵襲[22]。

目前尚缺乏姜黃素抗胃癌治療隨機對照試驗的臨床證據，也未明確姜黃素與標準化療藥物藥效學和藥代動力學之間的相互作用關系，因此有必要對姜黃素做進一步臨床研究。

4 對急性胃黏膜病變的治療

4.1 減少胃酸分泌 急性胃黏膜病變主要是位于胃底的淺表性黏膜病變。胃酸是機體內源性防御物質，與急性胃黏膜病變的發生發展密切相關。研究顯示，姜黃素可下調H+-K+-ATP酶基因啟動子區組蛋白H3的乙酰化，抑制H+-K+-ATP酶基因的轉錄和表達，提高pH值，減少應激性胃潰瘍的發生[23]。

4.2 減輕氧化應激反應 應激是導致急性胃黏膜病變的重要原因，姜黃素可清除自由基，減輕氧化應激反應，表現為硫代巴比妥酸活性物質降低和谷胱甘肽水平升高，并降低皮質酮、葡萄糖、膽固醇和肌酸激酶等氧化應激標志物[24]。此外，姜黃素可顯著降低炎性標志物TNF-α、誘導型iNOS和COX-2mRNA表達，抑制基礎胃酸分泌以及組胺和胃泌素刺激的胃酸分泌，防止胃黏膜出血、糜爛形成，降低應激性潰瘍的發生率[25]，并可協同內源性前列腺素和NO發揮胃黏膜保護作用。

總之，如何提高胃相關疾病患者的治療效果與生存率近年來已受到廣泛關注。而姜黃素為天然產物，具有經濟、安全、豐富、不良反應低等特點，雖然大量動物研究也顯示其對胃相關疾病有較好療效，但臨床研究相對較少，且結論并不一致，這可能與姜黃素在胃中水溶性低、吸收少、代謝快、生理條件下不穩定、生物利用度低有關。因此，如何提高姜黃素的穩定性、水溶性及胃腸道滲透性，從而提高其生物利用度，仍需進一步研究。