多態性檢測在冠心病氯吡格雷治療中的應用研究

夏金蘭①　嚴新美　萬紅梅　劉大勇　曾慶宏　王菁　胡小武

【摘要】 目的：研究CYP2C19基因多態性檢測在冠心病氯吡格雷治療中的應用價值。方法：選取2016年4月-2017年12月本院收治的冠心病患者120例，按照隨機數字表法分為治療組（n=60）與對照組（n=60）。對照組采用傳統治療方式，治療組采用CYP2C19基因導向的治療方式。對比兩組不良心血管事件發生率、血小板抑制率。結果：治療12個月后，強代謝者血小板抑制率高于中代謝者、慢代謝者、對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療組心源性死亡、腦血管意外、大出血及支架內血栓形成發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：CYP2C19基因多態性檢測在冠心病氯吡格雷治療中，可有效及早發現PCI術后氯吡格雷抵抗，降低氯吡格雷反應性，抑制血小板凝聚，降低支架內血栓形成等不良心血管事件發生率。

【關鍵詞】 CYP2C19基因; 多態性檢測; 冠心病; PCI; 氯吡格雷; 不良心血管事件

Study on the Application of Polymorphism Detection in the Treatment of Clopidogrel in Coronary Heart Disease/XIA Jinlan，YAN Xinmei，WAN Hongmei，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（23）：-111

【Abstract】 Objective：To research the application value of CYP2C19 gene polymorphism detection in the treatment of coronary heart disease clopidogrel.Method：120 patients with coronary heart disease in our hospital from April 2016 to December 2017 were selected.Axording to random number table method，they were divided into treatment group（n=60）and control group（n=60）.The control group used traditional treatment methods，the treatment group used a CYP2C19 gene-directed treatment.The incidence of adverse cardiovascular events and platelet inhibition rate were compared between the two groups.Result：After 12 months of treatment，the platelet inhibition rate of strong metabolizers was higher than those of middle metabolizers，slow metabolizers and control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of cardiac death，cerebrovascular accident，major bleeding and stent thrombosis in the treatment group were lower than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Detection of CYP2C19 gene polymorphism in the treatment of coronary heart disease with clopidogrel，it can effectively detect clopidogrel resistance after PCI，reduce clopidogrel reactivity，inhibit platelet aggregation，and reduce the incidence of adverse cardiovascular events such as stent thrombosis.

【Key words】 CYP2C19 gene; Polymorphism detection; Coronary heart disease; PCI; Clopidogrel; Adverse cardiovascular events

First-authors address：Xinyu Peoples Hospital，Xinyu 338000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.23.027

近年來，隨著生活水平的不斷改善，冠心病發病人數呈明顯增長態勢，對患者生命健康構成嚴重威脅[1-2]。經皮冠狀動脈介入治療（PCI）作為目前臨床治療冠心病首選方案，有助于重建血運，挽救患者生命[3-4]。而氯吡格雷作為冠心病PCI術后常用抗血小板藥物，有助于促進預后改善，但有研究發現，5%～15%冠心病患者PCI術后12個月內極易出現腦卒中、心肌梗死、死亡等不良事件[5-6]。因此選擇科學合理的治療方案，對提高治療效果、改善預后具有重要意義。基于此，本研究選取120例冠心病患者，經分組對比，從不良心血管事件發生率、血小板抑制率等方面探究CYP2C19基因多態性檢測在氯吡格雷治療中的應用效果與價值，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月-2017年12月本院收治的冠心病患者120例，納入標準：均經冠狀動脈造影檢查確診為冠心病;均符合《穩定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國專家共識》中冠心病診斷標準[7]。排除標準：存在嚴重心力衰竭者;合并嚴重肝、腎、肺等器質性損害者;存在惡性腫瘤者;近期有外科手術史及糖蛋白抑制劑使用史者;存在肝素誘發血小板減少癥或出血史者;存在抗血小板治療禁忌證者;存在血液疾病（血小板計數在100×109/L以下）者;既往有肝素、造影劑、氯吡格雷等過敏史者;存在嚴重意識障礙或精神疾病，無法完成本研究者。按照隨機數字表法將患者分為治療組（n=60）與對照組（n=60）。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，并經本院倫理委員會審核通過。患者均知情本研究，并簽署同意書。

1.2 方法 兩組均行PCI術治療，術前口服300 mg阿司匹林（生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司，批準文號：國藥準字J20171021），300～600 mg氯吡格雷[生產廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20080090]。結合冠狀動脈造影探查血管病變情況，并沿導管置入導絲，應用氣壓球囊促進病變血管擴張，置入藥物支架。

1.2.1 對照組 術后口服阿司匹林，100 mg/（次·d），氯吡格雷，150 mg/（次·d），行雙重抗血小板治療，連續服用12個月。

1.2.2 治療組 實施基因導向治療，結合檢測CYP2C19基因型指導氯吡格雷使用，連續治療12個月。（1）當CYP2C19基因型為*1/*17及*17/*17時，代表強代謝，建議：PCI術后降低氯吡格雷劑量，75 mg/（次·d）;（2）當CYP2C19基因型為*1/*2及*1/*3時，代表中代謝，建議：①ACS及PCI術后高血栓風險患者可考慮增加劑量;②PCI術后1～4周內使用150 mg/（次·d）氯吡格雷，之后改為常規劑量75 mg/（次·d）;③更換使用替格瑞洛（生產廠家：阿斯利康公司，批準文號：國藥準字J20171077，規格：90 mg/片），90 mg/次，2次/d;（3）當CYP2C19基因型為*2/*2、*2/*3及*3/*3時，代表慢代謝，建議：①ACS及PCI術后氯吡格雷無效風險大大增加，易發生心血管事件;②考慮換用新藥替格瑞洛或普拉格雷;③PCI術后聯用西洛他唑等其他抗血小板藥物，將雙聯抗血小板治療更改為三聯治療。

1.2.3 檢測方法 （1）空腹取2 mL靜脈血，于EDTA抗凝管中（由濰坊嘉松醫療器械有限公司提供）充分混勻，以免凝血或溶血現象發生。采集血液標本后，及時處理，采用實時熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）檢測CYP2C19基因多態性，試劑盒由武漢友芝友醫療科技有限公司提供，ABI7500實時熒光定量PCR儀由賽默飛世爾科技（中國）有限公司提供，上述操作均嚴格按照說明書執行。（2）服用氯吡格雷前與首次服用12 h后，空腹取0.5 mL靜脈血，置于反應杯中，放入鎳芯磁棒，于37 ℃條件下孵育5 min，同時轉換反應杯至檢測孔，靜置5 min，添加二磷酸腺苷，應用光學比濁法檢測血小板凝聚反應，記錄最大凝聚率。血小板抑制率=治療前后血小板凝聚率差值/治療前血小板凝聚率×100%。若血小板凝聚率<30%則為完全緩解（CR）。

1.3 觀察指標 （1）統計CYP2C19基因多態性檢測結果。（2）對比兩組治療12個月后血小板抑制率及CR率。（3）對比兩組不良心血管事件發生率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組的年齡、體質量指數、性別、合并癥、支架植入數量比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 CYP2C19基因多態性檢測結果 60例冠心病中，強代謝者23例（38.33%），中代謝者26例（43.33%），慢代謝者11例（18.33%）。

2.3 兩組血小板抑制率及CR率比較 治療12個月后，治療組強代謝者、中代謝者、低代謝者的血小板抑制率、CR率與對照組對比，差異均有統計學意義（P<0.05）;強代謝者血小板抑制率高于中代謝者、慢代謝者、對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良心血管事件發生率比較 兩組再發心肌梗死發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療組的心源性死亡、腦血管意外、大出血及支架內血栓形成發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

臨床實踐證明，氯吡格雷聯合阿司匹林是冠心病患者經PCI術后常規雙重抗血小板凝聚的藥物療法，在一定程度上可顯著降低PCI術后不良心血管事件發生率[8-10]。然而文獻[11-12]指出，在抑制血小板凝聚治療過程中，氯吡格雷存在明顯個體差異，導致部分患者PCI術后存在較高不良心血管事件發生率。而個體差異發生原因與冠心病危險因素及患者的依從性存在密切聯系，除此以外，基因變異也是重要因素之一，尤其是直接參與藥物處置、代謝、轉運的基因變異。近年來，隨著藥物基因組學深入研究，發現CYP2C19基因多態性在氯吡格雷抵抗過程中具有重要作用[13-14]。此外，有研究還發現，氯吡格雷活性代謝產物產生原因與CYP2C19*2等位基因缺失有關，導致氯吡格雷抵抗加劇，支架內血栓形成風險增大[15-17]。

本研究結果發現，60例冠心病中，強代謝者23例（38.33%），中代謝者26例（43.33%），慢代謝者11例（18.33%）。同時，本研究結果還發現，治療12個月后，強代謝者血小板抑制率高于中代謝者、慢代謝者、對照組（P<0.05）。表明CYP2C19基因多態性檢測在冠心病氯吡格雷治療中，可有效及早發現氯吡格雷抵抗，降低氯吡格雷反應性。分析原因在于氯吡格雷作為一種噻吩吡啶類衍生物，本身不具任何活性，經肝臟細胞色素P450氧化酶系統氧化形成2-氧基-氯吡格雷，后經水解形成活性代謝物，進而發揮抑制血小板凝聚作用;而CYP2C19酶作為P450氧化酶系統主要組成部分，在氯吡格雷氧化過程中發揮重要作用，同時CYP2C19酶活性受CYP2C19基因調控，而CYP2C19*2、CYP2C19*3作為促進CYP2C19酶活性降低的基因突變，可有效減輕機體對氯吡格雷的靈敏度，提高血小板抑制率與CR率[18-19]。此外，相關研究發現，CYP2C19*2是不良心血管事件發生的高危因素，可降低氯吡格雷的抑制血小板效果[20]。本研究還表明，治療組心源性死亡、腦血管意外、大出血及支架內血栓形成發生率均低于對照組（P<0.05）。提示CYP2C19基因多態性檢測在冠心病氯吡格雷治療中，可有效減少支架內血栓形成等不良心血管事件發生。

綜上所述，CYP2C19基因多態性檢測在冠心病氯吡格雷治療中，可及早發現氯吡格雷抵抗，選擇合適方案治療，抑制血小板凝聚，降低支架內血栓形成等不良心血管事件發生率，同時為臨床選擇高效治療方案、減少并發癥發生提供科學參考依據。但本研究選取患病人數相對較少，故還需增加樣本量，做進一步證實。

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（收稿日期：2019-04-18） （本文編輯：張爽）