阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并冠心病患者纖維蛋白原及同型半胱氨酸水平分析

郭鋒　陳素婷　劉冬明

【摘要】 目的：分析阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）合并冠心病（CHD）患者與纖維蛋白原（Fib）和同型半胱氨酸（Hcy）的關系。方法：選取2015年6月-2018年10月本院行多導睡眠圖監測（PSG）確診OSAHS患者90例，其中單純OSAHS者50例為OSAHS組、OSAHS合并CHD者40例為OSAHS+CHD組，另選取本院經PSG檢查正常者21例為對照組。檢測并比較各組Hcy、Fib、睡眠呼吸參數（AHI、ODI、夜間最低SaO2、夜間平均SaO2），分析OSAHS患者Hcy、Fib水平與睡眠呼吸參數的相關性。結果：OSAHS+CHD組、OSAHS組Fib、Hcy、AHI、ODI水平均高于對照組，夜間最低SaO2、夜間平均SaO2均低于對照組，且OSAHS+CHD組Fib、Hcy水平均高于OSAHS組，差異均有統計學意義（P<0.05），但OSAHS+CHD組和OSAHS組各項睡眠呼吸參數比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;相關性顯示，Fib水平與AHI呈正相關（P<0.05），與ODI、平均SaO2、最低SaO2均無相關性（P>0.05）;Hcy水平與AHI、ODI均呈正相關（P<0.01），與平均SaO2呈負相關（P<0.05），與最低SaO2無相關性（P>0.05）。結論：Fib、Hcy水平與OSAHS合并CHD有著密切關系，OSAHS患者夜間反復間斷缺氧導致體內出現氧化應激，引起Fib及Hcy水平升高，促進OSAHS患者CHD的發生和發展。

【關鍵詞】 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征; 冠心病; 同型半胱氨酸; 纖維蛋白原

Analysis of Fibrinogen and Homocysteine Levels in Patients with Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome Complicated with Coronary Heart Disease/GUO Feng，CHEN Suting，LIU Dongming.//Medical Innovation of China，2019，16（24）：0-031

【Abstract】 Objective：To analyze the relationship between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）complicated with coronary heart disease（CHD）and fibrinogen（Fib）and homocysteine（Hcy）.Method：A total of 90 patients with OSAHS diagnosed by polysomnography（PSG）from June 2015 to October 2018 were selected，among them，50 patients with OSAHS alone were OSAHS group and 40 patients with OSAHS complicated with CHD were OSAHS+CHD group.Another 21 patients with normal PSG examination in our hospital were selected as the control group.The Hcy，Fib，sleep breathing parameters（AHI，ODI，minimum SaO2 at night and average SaO2 at night）were measured and compared in each group.The correlation between Hcy and Fib levels and sleep breathing parameters in OSAHS patients was analyzed.Result：The levels of Fib，Hcy，AHI and ODI in OSAHS+CHD group and OSAHS group were higher than those of control group，the minimum SaO2 and average SaO2 at night were lower than those of control group，Fib and Hcy levels in OSAHS+CHD group were higher than those of OSAHS group，the differences were statistically significant（P<0.05），but the sleep breathing parameters of OSAHS+CHD group and OSAHS group were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The correlation showed that Fib level was positively correlated with AHI（P<0.05），but not with ODI，average SaO2 and minimum SaO2（P>0.05），Hcy level was positively correlated with AHI and ODI（P<0.01），negatively correlated with average SaO2（P<0.05），and not with minimum SaO2（P>0.05）.Conclusion：Fib and Hcy levels are closely related to OSAHS combined with CHD，repeated intermittent hypoxia at night in OSAHS patients leads to oxidative stress in vivo，which leads to increased levels of Fib and Hcy，and promotes the occurrence and development of CHD in OSAHS patients.

【Key words】 Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Coronary heart disease; Homocysteine; Fibrinogen

First-authors address：Pingxiang Peoples Hospital，Pingxiang 337000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.24.008

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指睡眠呼吸過程中反復出現的上氣道完全或不完全阻塞，伴有呼吸暫停和低通氣現象，導致夜間反復發生低氧血癥、高碳酸血癥、酸中毒、胸內負壓增大和睡眠結構紊亂。多項研究表明，OSAHS可以促進動脈粥樣硬化進展，增加冠心病（coronary heart disease，CHD）發病率和病死率，是CHD發生發展的獨立危險因素[1-2]。纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）是一種急性時相蛋白，影響血漿黏度，導致血液流變學改變，可促進動脈粥樣硬化的形成。研究發現，增高的Fib與未來心血管危險事件的發生率相關[3]。而血清中同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）濃度過高，可引起高血壓、腦卒中、心肌梗死、動脈粥樣硬化等疾病[4]，也是CHD的獨立危險因素。本研究通過檢測OSAHS及OSAHS合并CHD患者Fib及Hcy水平并與對照組進行比較，旨在分析Fib、Hcy與OSAHS合并CHD的相關性，進一步探討其在OSAHS合并CHD中的作用。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月-2018年10月本院門診或住院進行多導睡眠圖監測（polysomnography，PSG）確診為OSAHS的患者90例，其中單純OSAHS者50例為OSAHS組、OSAHS合并CHD者40例為OSAHS+CHD組;另選取本院經PSG檢查正常者21例為對照組。（1）診斷標準：①OSAHS診斷指標按照中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》2011年修訂版的標準[5];②CHD診斷標準按照國際通用目測直徑法，血管狹窄程度=（狹窄部位近心端正常血管直徑-狹窄處直徑）/狹窄段近心端血管直徑×100%，冠狀動脈造影顯示主要分支血管內徑狹窄程度>50%診斷為CHD[6]。（2）納入標準：患者均經詳細詢問病史，體格檢查及實驗室檢查，符合相應的診斷標準;3個月內無創傷、手術史。（3）排除標準：急慢性感染性疾病;慢性阻塞性肺疾病;嚴重肝腎疾病者;腫瘤、血液病、創傷者;自身免疫性疾病如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等。本研究經本院倫理學委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）PSG檢測：受試者在至少7 h睡眠過程中，采用澳大利亞康迪PSG系統，連續記錄經鼻氣流壓力、胸腹呼吸運動、體位及鼾聲、腦電圖、眼電圖、頜下肌電圖、心電圖和血氧飽和度（blood oxygen saturation，SaO2）。監測結果先由機器自動分析后，再經專業研究人員判讀，計算出主要睡眠呼吸參數，包括呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）、氧減指數（oxygen desaturation index，ODI）、夜間平均SaO2、夜間最低SaO2。（2）炎癥指標測定：受試者均在PSG檢查結束后半小時內抽取肘靜脈血10 mL，采用酶法，使用貝克曼AU5800生化分析儀檢測Hcy;采用凝固法，使用sysmex CA7000檢測Fib。

1.3 觀察指標 比較三組Hcy、Fib、睡眠呼吸參數;分析90例OSAHS患者Hcy、Fib水平與睡眠呼吸參數的相關性。

1.4 統計學處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;單變量相關性采用Pearson相關性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較 OSAHS組男41例，女9例，年齡（55.6±12.9）歲，體重指數（BMI）（27.2±3.7）kg/m2。OSAHS+CHD組男33例，女7例，年齡（58.9±10.5）歲，BMI（27.7±3.2）kg/m2。對照組男17例，女4例，年齡（55.7±9.4）歲，BMI（26.7±3.8）kg/m2。三組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 三組Fib、Hcy水平比較 三組Fib、Hcy水平比較，差異均有統計學意義（P<0.01），其中OSAHS+CHD組、OSAHS組Fib、Hcy水平均高于對照組，且OSAHS+CHD組Fib、Hcy水平均高于OSAHS組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 三組睡眠呼吸參數比較 三組AHI、ODI、夜間最低SaO2、夜間平均SaO2比較，差異均有統計學意義（P<0.05），其中OSAHS+CHD組和OSAHS組AHI、ODI均高于對照組，夜間最低SaO2、夜間平均SaO2均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），但OSAHS+CHD組和OSAHS組各項睡眠呼吸參數比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 患者Fib及Hcy水平與睡眠呼吸參數的相關性 相關性顯示，Fib水平與AHI呈正相關（r=0.271，P<0.05），與ODI、夜間平均SaO2、夜間最低SaO2均無相關性（r=0.187、-0.125、-0.181，P>0.05）;Hcy水平與AHI、ODI均呈正相關（r=0.361、0.294，P<0.01），與夜間平均SaO2呈負相關（r=-0.258，P<0.05），與夜間最低SaO2無相關性（r=-0.047，P>0.05）。

3 討論

OSAHS是一種臨床常見且有一定潛在危險的綜合征，主要臨床表現為睡眠打鼾伴呼吸暫停或憋醒，日間思睡，可導致心、肺、腦、血管等多器官并發癥。CHD的發生發展是一個慢性復雜的病理生理過程，是多因素、多因子共同參與和相互作用的結果，研究發現，凝血纖溶系統異常、血管內皮細胞損傷，機體的急慢性炎癥性及感染均參與其中[7-8]，且OSAHS與CHD的發生和發展關系密切[9-10]，但關于OSAHS誘發和加重CHD的確切機制目前尚未完全清楚。有研究表明，氧化應激觸發的慢性炎性反應、冠脈內皮損傷是兩者聯系的可能機制之一[11]。

Fib是由肝細胞合成的糖蛋白，參與凝血過程，是血栓形成的主要物質，在組織損傷后能夠阻止血液流失。OSAHS患者夜間低通氣及缺氧導致機體氧化應激增強，出現應激反應，可刺激體內急性期反應蛋白Fib增加。Fib水平升高后可通過誘導紅細胞聚集以及聚合作用，導致血液系統高黏滯度及高凝狀態。Fib與血小板膜表面的受體特異性地結合，促進血小板聚集，導致凝血-纖溶功能失衡，促進動脈粥樣硬化的形成[12]。研究表明，在健康中年人中，血漿Fib水平與CHD、中風及其他血管疾病的致死率密切相關[13]。隨著Fib水平升高，患者的動脈粥樣硬化越嚴重，發生冠脈事件的比例更高，病死率也隨之升高[14]。OSAHS患者的Fib增高系OSAHS誘導的體內氧化應激，導致體內生化神經體液調節、炎癥及代謝方面的紊亂共同作用所致，且其含量與OSAHS嚴重程度有相關性[3]。本研究結果顯示，OSAHS+CHD組、OSAHS組Fib水平高于對照組（P<0.05）;相關性顯示，Fib水平與AHI呈正相關（P<0.05），提示OSAHS患者存在Fib水平的增高，且Fib的升高水平與OSAHS的嚴重程度相關;OSAHS+CHD組Fib水平高于OSAHS組（P<0.05），提示OSAHS患者體內增高的Fib可能參與CHD的發生和發展。

Hcy是一種含硫分子的氨基酸，是蛋氨酸的代謝產物。高Hcy血癥患者可較早出現動脈粥樣硬化，是心血管疾病的獨立危險因素[15]。高Hcy可通過自身氧化修飾使血管內皮細胞受損，促進低密度脂蛋白氧化及沉積，導致脂代謝紊亂及血管平滑肌細胞增生，抑制血管再生，促進血栓形成，進而參與冠狀動脈粥樣硬化的發生發展[16]。來自一份對無并發癥OSAHS患者的Meta分析研究表明，OSAHS患者血清Hcy水平明顯高于對照組，在中重度OSAHS患者中尤為明顯[17]。OSAHS患者反復間歇性缺氧和微覺醒，可導致體內出現氧化應激。Hcy主要通過氧化應激作用造成血管內皮功能損傷，在OSAHS患者氧化應激過程中起著至關重要的作用。研究發現，OSAHS患者血清Hcy水平變化可能與氧化應激的作用密切相關[18]。OSAHS并發CHD的過程中，也與高Hcy水平有著密切關系[19]。本研究結果顯示，OSAHS+CHD組、OSAHS組Hcy水平均高于對照組（P<0.05），OSAHS+CHD組Hcy水平高于OSAHS組（P<0.05）;相關性顯示，Hcy水平與AHI、ODI均呈正相關（P<0.01），與夜間平均SaO2呈負相關（P<0.05），說明合并CHD的OSAHS患者存在著高Hcy水平，Hcy水平升高后可能通過促進氧化應激、激活內質網應激、損傷內皮細胞、促進炎癥免疫反應等機制參與CHD的發生和發展[20]。

綜上所述，Fib、Hcy水平與OSAHS合并CHD有著密切關系，OSAHS患者夜間反復間斷缺氧導致體內出現氧化應激，引起Fib及Hcy水平升高，促進OSAHS患者CHD的發生和發展。由于本研究時間尚短，樣本量相對較少，尚需長時間、大樣本臨床研究予以進一步證實。

參考文獻

[1] Fava C，Montagnana M，Favaloro E J，et al.Obstructive sleep apnea syndrome and cardiovascular diseases[J].Semin Thromb Hemost，2011，37（3）：280-297.

[2] Linz D，Woehrle H，Bitter T，el al.The Importance of Sleep-Disordered Breathing in Cardiovascular Disease[J].Clin Res Cardiol，2015，104（9）：705-718.

[3] Kaptoge S，Di Angelantonio E，Pennells L，et，al.C-reactive protein，fibrinogen，and cardiovascular disease prediction[J].

N Engl J Med，2012，367（14）：1310-1320.

[4] Montalescot G，Ankri A，Chadefaux-Vekemans B，et al.Plasma homocysteine and the extent of atherosclerosis in patients with coronary artery disease[J].Int J Cardiol，1997，60（3）：295-300.

[5]中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2012，35（1）：9-12.

[6] Tan A，Hau W，Ho H H，et al.OSA and coronary plaque characteristics[J].Chest，2014，145（2）：322-330.

[7] Farcas A D，Rusu A，Stoia M A，et al.Plasma leptin，but not resistin，TNF-a and adiponectin，is associated with echocardiographic parameters of cardiac remodeling in patients with coronary artery disease[J].Cytokine，2018，103：46-49.

[8] Tzanis G，Bonou M，Benetos G，et al.Thermal heterogeneity of carotid arteries as a novel biomarker in patients with diabetes mellitus assessed for coronary artery disease[J].Int J Cardiol，2018，262：20-24.

[9] Gami A S，Olson E J，Shen W K，et al.Obstructive sleep apnea and the risk of sudden cardiac death：a longitudinal study of 10701 adults[J].J Am Coll Cardiol，2013，62（7）：610-616.

[10] Cheung Y Y，Tai B C，Loo G，et al.Screening for obstructive sleep apnea in the assessment of coronary risk[J].Am J Cardiol，2017，119（7）：996-1002.

[11] Gozal D，Kheirandish-Gozal L.Cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea oxidative stress，inflammation，and much more[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177（4）：369-375.

[12]劉瑞雙，陳茂.纖維蛋白原對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病影響的研究進展[J].華西醫學，2018，33（3）：342-347.

[13] Danesh J，Lewington S，Thompson S G，et al.Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality：an individual participant metaanalysis[J].JAMA，2005，294（14）：1799-1809.

[14] Espinola-Klein C，Rupprecht H J，Bickel C，et al.Inflammation，atherosclerotic burden and cardiovascular prognosis[J].Atherosclerosis，2007，195（2）：e126-e134.

[15] Dai J，Li W，Chang L，et al.Role of redox factor-1 in hyperho-cysteinemia accelerated atheroselerosis[J].Free Radic Biol Med，2006，41（10）：1566-1577.

[16]廉瑞，楊闖，侯秀偉，等.同型半胱氨酸與冠心病關系及相關機制的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2018，26（4）：5-8.

[17] Li K，Zhang J，Qin Y，et al.Association between Serum Homocysteine Level and Obstructive Sleep Apnea：A Meta-Analysis[J].Biomed Res Int，2017，2017：7234528.

[18]李潔，王翎，蔣敏，等.血清同型半胱氨酸與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者氧化應激的關系[J].中華醫學雜志，2014，94（32）：2510-2513.

[19] Shenoy V，Mehendale V，Prabhu K，et al.Correlationof serum homocysteine levels with the severity of coronary artery disease[J].Indian J Clin Biochem，2014，29（3）：339-344.

[20] Martí-Carvajal A J，Solà I，Lathyris D，et al.Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events[J].Cochrane Database Syst Rev，2017，17（8）：CD006612.

（收稿日期：2018-12-07） （本文編輯：董悅）